妊娠期靜脈血栓栓塞疾病的篩查

胡小靖，漆洪波

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE) 是指血液在靜脈管腔內(nèi)發(fā)生異常凝聚，形成栓子，阻塞靜脈，造成血液循環(huán)障礙，主要包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolus, PE)。VTE是一種嚴(yán)重且具有潛在致死性的妊娠并發(fā)癥。妊娠期由于特殊的生理改變，包括血液高凝狀態(tài)、血流緩慢、血管壓迫及分娩血管壁損傷，導(dǎo)致VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，發(fā)病率約為非妊娠婦女的4～5倍。VTE總體發(fā)病率相對(duì)較低，但在發(fā)達(dá)國(guó)家中VTE仍是孕產(chǎn)婦發(fā)病和死亡的主要原因，據(jù)美國(guó)2006～2010年數(shù)據(jù)顯示，VTE所致孕產(chǎn)婦死亡占妊娠相關(guān)死亡的9%[1]。近十年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)孕產(chǎn)期DVT的發(fā)生率不斷增高，有報(bào)道達(dá)0.188%[2]。盡管我國(guó)VTE發(fā)病率低于國(guó)外，但近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，逐漸引起臨床醫(yī)師的重視。近年來(lái)國(guó)外各指南針對(duì)妊娠期VTE的防治進(jìn)行了更新，但由于國(guó)情不同，不能直接應(yīng)用于臨床實(shí)踐。國(guó)內(nèi)尚未就VTE防治形成共識(shí)，臨床工作中對(duì)VTE的篩查、預(yù)防及治療存在諸多困惑，為此本文就妊娠期VTE的篩查進(jìn)行討論。

1 D-二聚體在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

血漿D-二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，可靈敏地反映體內(nèi)的凝血和纖溶狀態(tài)，故在許多臨床場(chǎng)景中作為有價(jià)值的凝血和纖溶激活標(biāo)記物。目前D-二聚體已被廣泛應(yīng)用于正常人群VTE的排除診斷，對(duì)于排除DVT其陰性預(yù)測(cè)值很高，正常人群D-二聚體水平≤0.5 mg/L。妊娠期由于特殊生理變化導(dǎo)致促凝因子濃度的增加和抗凝活性的降低，D-二聚體水平發(fā)生改變，但不同孕周D-二聚體變化趨勢(shì)及相應(yīng)參考范圍尚未確定，故其在妊娠人群中使用的有效性受到限制。Murphy等[3]采用Bio-Pool自動(dòng)二聚體檢測(cè)方法對(duì)760例健康單胎孕婦在孕5周至產(chǎn)后48 h進(jìn)行D-二聚體濃度檢測(cè)，結(jié)果顯示D-二聚體濃度在妊娠期呈明顯線(xiàn)性增加，產(chǎn)后下降。2016年徐東等[4]回顧性分析了8 367例健康孕婦不同孕周D-二聚體的變化趨勢(shì)及區(qū)間范圍，結(jié)果顯示孕期及產(chǎn)褥早期婦女血漿D-二聚體水平均高于正常人群水平，產(chǎn)褥早期血漿D-二聚體水平較孕晚期顯著升高，并隨產(chǎn)后時(shí)間延長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，與國(guó)外研究結(jié)果一致。故目前推薦用于篩查正常女性靜脈血栓形成的血漿D-二聚體水平參考范圍(≤0.5 mg/L)并不適用于孕期婦女。

妊娠期D-二聚體水平變化趨勢(shì)基本確定，但妊娠期及產(chǎn)褥早期D-二聚體的正常參考值區(qū)間范圍尚未確定。目前臨床診療過(guò)程中，由于D-二聚體檢測(cè)便利，價(jià)格低廉，同時(shí)對(duì)母胎無(wú)不利影響，盡管存在爭(zhēng)議，較多機(jī)構(gòu)仍將血漿D-二聚體水平檢測(cè)作為孕期和產(chǎn)褥期VTE篩查的敏感指標(biāo)。如直接參照正常人群參考值進(jìn)行診療，會(huì)導(dǎo)致過(guò)度醫(yī)療亂象。所以，異常的D-二聚體診斷閾值對(duì)于妊娠期VTE的篩查沒(méi)有實(shí)際作用，不能可靠地預(yù)測(cè)VTE發(fā)生。由于D-二聚體分析物不是均勻組成的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)，D-二聚體水平檢測(cè)依賴(lài)于儀器及測(cè)定方法，使用不同檢測(cè)方法及儀器其結(jié)果可能存在差異，導(dǎo)致D-二聚體診斷閾值的確立更加困難。兩項(xiàng)小型研究顯示DVT妊娠女性D-二聚體水平高于非DVT妊娠女性。使用更高的截點(diǎn)值可維持D-二聚體檢測(cè)對(duì)診斷DVT的高度敏感性(80%～100%)和特異性(62%～79%)[5-6]。Hu W等[7]對(duì)妊娠28周后分娩的16 127例孕婦進(jìn)行前瞻性觀察研究，確定了D-二聚體水平的最佳截點(diǎn)值產(chǎn)后24 h為3.695 mg/L，特異性為75.5%，敏感性為73.7%。由于現(xiàn)有的研究檢測(cè)方法不同，病例數(shù)少，時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)不一致、無(wú)驗(yàn)證研究等問(wèn)題，仍無(wú)法確定不同孕周D-二聚體的參考范圍及診斷閾值，需進(jìn)一步的大樣本前瞻性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。為此D-二聚體對(duì)于妊娠期VTE篩查價(jià)值有限，目前并不推薦妊娠期單一以D-二聚體水平作為VTE篩查指標(biāo)。

2 血管加壓超聲在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

VTE的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，包括血管加壓超聲、血管造影、胸片、肺通氣/灌注(V/Q)掃描、CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、MRI等。妊娠期VTE診斷，要顧及胎兒相關(guān)的輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)，使診斷方法的使用受到限制。血管加壓超聲操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好，且對(duì)胎兒影響小，是具有高度敏感性和特異性的妊娠期DVT診斷工具。非妊娠期DVT患者DVT多起源于小腿靜脈并延伸至近端，妊娠期DVT的解剖分布與非妊娠期不同，DVT多起源于近端靜脈，好發(fā)于左側(cè)及近端靜脈，究其原因，可能與妊娠子宮壓迫盆腔靜脈相關(guān)。近端靜脈加壓超聲對(duì)于妊娠和非妊娠患者而言，都是具有高度敏感性和特異性的DVT診斷工具，但對(duì)于盆腔靜脈血栓和小腿靜脈血栓，其診斷敏感性較低[8]。在加壓超聲檢查結(jié)果正常的疑似病例中，多普勒超聲顯示髂靜脈血流信號(hào)減弱可以比較準(zhǔn)確地診斷疑似盆腔靜脈血栓[9]。因此對(duì)于大多數(shù)疑似DVT的孕婦，使用加壓超聲從股靜脈到腘靜脈進(jìn)行加壓檢測(cè)，并在檢查中對(duì)髂靜脈進(jìn)行多普勒評(píng)估，足以診斷DVT。如果在最初的檢查中懷疑為孤立性髂靜脈血栓形成，如果孕婦有持續(xù)性癥狀，則需要進(jìn)一步的連續(xù)加壓超聲隨訪(fǎng)。加壓超聲無(wú)創(chuàng)，檢查便利，可作為疑似DVT孕婦的篩查手段，對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)無(wú)癥狀的正常孕婦群體，不建議常規(guī)進(jìn)行該項(xiàng)超聲篩查。

3 重視臨床風(fēng)險(xiǎn)因素在靜脈血栓栓塞疾病篩查中的作用

由于妊娠期特殊的生理變化，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致妊娠本身即為VTE發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。VTE影響母嬰結(jié)局，因此早期的篩查與預(yù)防是關(guān)鍵。前面闡述了D-二聚體及超聲在孕期VTE篩查中的作用，二者作為客觀實(shí)驗(yàn)室檢查，卻均無(wú)法作為孕婦人群VTE的普遍篩查方法。孕期VTE的篩查與預(yù)防，強(qiáng)調(diào)的是在整個(gè)妊娠人群中篩查出高危人群，同時(shí)需要考慮經(jīng)濟(jì)成本效益。究竟如何有效篩查妊娠期VTE？正確識(shí)別高危因素，早期進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層，實(shí)現(xiàn)分級(jí)管理，是目前的探討方向。

基于風(fēng)險(xiǎn)分層實(shí)現(xiàn)分級(jí)管理可以有效篩查及預(yù)防不同時(shí)期的產(chǎn)科血栓事件[10]。目前多項(xiàng)國(guó)外指南均基于此觀點(diǎn)發(fā)布了妊娠期VTE的篩查防治體系，包括2014年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada, SOGC)[11]，2015年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)[12]，2018年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Obstetricians and Gynaecologists, ACOG)[13]及2020年昆士蘭衛(wèi)生組織(Queensland Health, QLD)[14]發(fā)布的關(guān)于妊娠期及產(chǎn)褥期VTE防治指南。2015年RCOG指南將妊娠期及產(chǎn)褥期VTE危險(xiǎn)因素分為孕前危險(xiǎn)因素、產(chǎn)科危險(xiǎn)因素及孕期新發(fā)或一過(guò)性危險(xiǎn)因素，并對(duì)每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素賦值，分值累加后進(jìn)行分級(jí)管理，篩選出高危人群。2018年ACOG指南未細(xì)分風(fēng)險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)既往病史，尤其強(qiáng)調(diào)VTE相關(guān)病史。2020年QLD指南在RCOG指南基礎(chǔ)上，將風(fēng)險(xiǎn)因素分為高風(fēng)險(xiǎn)因素及其他風(fēng)險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)高風(fēng)險(xiǎn)人群的獨(dú)立篩查與識(shí)別。目前國(guó)內(nèi)尚未建立VTE風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估體系，風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分主要依靠國(guó)外指南，從目前的臨床實(shí)踐而言，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要參考2015年RCOG及2020年QLD指南。2015年一項(xiàng)研究納入293例病例，根據(jù)ACOG、RCOG及CHEST指南對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后患者血栓藥物預(yù)防率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示RCOG指南下，剖宮產(chǎn)術(shù)后血栓藥物預(yù)防率為85.0%，CHEST指南下為34.8%，而在ACOG指南下藥物預(yù)防率僅為1.0%[15]。為此各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)情況及VTE發(fā)病率合理參照國(guó)外指南。指南所涉及風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，下面將就臨床實(shí)踐中最常涉及的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行闡述。

3.1 既往靜脈血栓栓塞疾病病史和易栓癥

既往VTE病史是VTE發(fā)生最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究納入159例既往有VTE病史的孕婦，隨訪(fǎng)再次妊娠VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示對(duì)于既往存在血栓病史的孕婦，若未使用抗凝藥物治療，VTE 復(fù)發(fā)率為6.2%[16]。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)既往存在VTE病史患者，在沒(méi)有進(jìn)行預(yù)防的情況下，妊娠期及產(chǎn)褥期復(fù)發(fā)率分別為5.8%和8.3%[17]。目前所有指南均強(qiáng)調(diào)既往VTE病史，RCOG指南賦予其高分值，QLD指南則直接將其列入高風(fēng)險(xiǎn)因素。臨床工作中應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者是否存在既往VTE病史，積極篩查高危人群。

易栓癥是VTE發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，主要包括遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥。遺傳性易栓癥是指靜脈血栓形成的遺傳傾向，與VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加及不良妊娠結(jié)局有關(guān)[13]，決定遺傳性易栓癥女性VTE風(fēng)險(xiǎn)的最重要因素是VTE個(gè)人史或一級(jí)親屬患VTE的家族史。遺傳性易栓癥最常見(jiàn)的病因是凝血因子Ⅴ Leiden(FⅤL)突變和凝血酶原基因突變，這些病因在高加索人群病例中占50%～60%。蛋白S(PS)缺乏、蛋白C(PC)缺乏和抗凝血酶(antithrombin,AT)缺陷占據(jù)了其余病例中的絕大部份[18]。亞洲人群遺傳性易栓癥主要由PC、PS和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷所致。其他凝血因子編碼基因突變與VTE的相關(guān)性尚不清楚，臨床上無(wú)需篩查。獲得性易栓癥是指因存在獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素或獲得性抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等異常而發(fā)生血栓栓塞的一組疾病或狀態(tài)，主要包括抗磷脂抗體綜合征、腎病綜合征、后天性凝血因子水平升高和抗凝因子缺乏等。

2018年ACOG指南[13]建議：當(dāng)易栓癥篩查結(jié)果會(huì)影響妊娠或產(chǎn)后處理時(shí)應(yīng)進(jìn)行易栓癥篩查，包括以下情況：① 有VTE個(gè)人史，伴或不伴反復(fù)性危險(xiǎn)因素，且既往未進(jìn)行易栓癥檢查；② 直系親屬(如父母或兄弟姐妹)存在高風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性易栓癥。同時(shí)建議如患者有特異性危險(xiǎn)因素而需要治療時(shí)則不需要篩查[19]。推薦的遺傳性易栓癥篩查檢查應(yīng)包括 FⅤL、凝血酶原 G20210A 突變、AT、PS 和PC 缺乏。易栓癥篩查還應(yīng)包括抗凝脂抗體陽(yáng)性的獲得性易栓癥篩查，針對(duì)抗凝脂抗體綜合征疑似患者的抗體檢測(cè)包括：抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白的IgG和IgM抗體，以及檢測(cè)狼瘡抗凝物質(zhì)的功能性試驗(yàn)。

3.2 剖宮產(chǎn)

剖宮產(chǎn)術(shù)后由于切口疼痛及麻醉藥物作用等影響，產(chǎn)婦活動(dòng)受限，且產(chǎn)后血液長(zhǎng)時(shí)間處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。目前已有研究明確剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是陰道分娩組的4倍，獨(dú)立于其他VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，緊急剖宮產(chǎn)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加更明顯[21]。2015年RCOG指南[12]推薦，對(duì)于所有行剖宮產(chǎn)術(shù)的產(chǎn)婦應(yīng)在術(shù)后10 d 內(nèi)使用低分子肝素預(yù)防血栓形成。目前國(guó)內(nèi)缺乏大規(guī)模剖宮產(chǎn)與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究。結(jié)合我國(guó)居高不下的剖宮產(chǎn)率，暫不推薦剖宮產(chǎn)術(shù)后常規(guī)預(yù)防性抗凝。對(duì)于無(wú)合并癥孕婦，剖宮產(chǎn)術(shù)后建議盡早活動(dòng)雙下肢和下床活動(dòng)，采用適當(dāng)?shù)奈锢矸椒A(yù)防VTE的發(fā)生。對(duì)于合并肥胖、高齡、子癇前期等其他因素的孕婦，應(yīng)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，積極篩查，早期分級(jí)管理和預(yù)防。

3.3 其他產(chǎn)前風(fēng)險(xiǎn)因素

近年來(lái)，隨著國(guó)民生活水平的提高，傳統(tǒng)生活方式及飲食習(xí)慣發(fā)生改變，女性肥胖人群呈上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)肥胖是妊娠期VTE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且關(guān)聯(lián)程度隨體重增加而升高[22-23]。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥30 kg/m2時(shí)VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)BMI≥40 kg/m2時(shí)，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。RCOG及QLD指南均將肥胖納入風(fēng)險(xiǎn)因素。由于我國(guó)人群不同，肥胖人群總體較低，孕前BMI≥30 kg/m2的人群占比較小，相對(duì)而言，BMI波動(dòng)于25 kg/m2～30 kg/m2之間的人群占比更大，Caprini改良風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型將BMI≥25 kg/m2納入風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于這部分妊娠人群，臨床上是否需要VTE篩查值得討論，需進(jìn)一步的前瞻性數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

隨著二孩政策開(kāi)放，高齡產(chǎn)婦占比越來(lái)越高，由于高齡產(chǎn)婦產(chǎn)科合并癥多，如合并糖尿病、高血壓等，其妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。挪威一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)年齡>35歲是妊娠期VTE發(fā)生的產(chǎn)前危險(xiǎn)因素[24]。2017年一項(xiàng)隊(duì)列研究同樣顯示母親年齡>35歲增加產(chǎn)后VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。臨床上對(duì)于35歲以上孕婦，應(yīng)同時(shí)關(guān)注其他VTE風(fēng)險(xiǎn)因素，早期篩查，分層管理。

3.4 介入手術(shù)史

目前我國(guó)腹主動(dòng)脈球囊阻斷術(shù)及子宮動(dòng)脈、髂動(dòng)脈栓塞術(shù)廣泛應(yīng)用于前置胎盤(pán)、穿透性胎盤(pán)植入及產(chǎn)后出血患者。血管腔內(nèi)操作可能造成嚴(yán)重血管壁損傷，局部血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)由于此類(lèi)患者往往手術(shù)操作時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)范圍大、出血多甚至輸注血液制品，加上術(shù)后活動(dòng)受限，臥床休息時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)褥期VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但由于國(guó)外介入手術(shù)比例低，相關(guān)研究少，各指南均未強(qiáng)調(diào)此類(lèi)患者VTE的篩查預(yù)防，國(guó)內(nèi)同樣缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)驗(yàn)證，從而導(dǎo)致臨床上對(duì)此類(lèi)患者血栓預(yù)防的完全忽視。目前對(duì)于存在介入手術(shù)史的患者是否應(yīng)常規(guī)篩查預(yù)防VTE的發(fā)生尚未形成共識(shí)，需要進(jìn)一步的研究分析，但此處仍建議臨床工作中重視此類(lèi)患者的觀察，避免嚴(yán)重并發(fā)癥如PE等發(fā)生。

4 總結(jié)

盡管近年來(lái)臨床醫(yī)師對(duì)妊娠期VTE的認(rèn)識(shí)逐漸提高，但由于國(guó)內(nèi)尚未建立高質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素體系、篩查策略及防治措施，致使臨床診療中亂象叢生。盲目參照國(guó)外指南，不結(jié)合實(shí)際情況，致使過(guò)度醫(yī)療亂象。妊娠期VTE的篩查在考慮母胎安全的前提下，需考慮經(jīng)濟(jì)成本效益，為此建立我國(guó)規(guī)范的妊娠期VTE篩查策略及防治指南迫在眉睫。