易栓癥對生育的影響

徐亮，程蔚蔚

妊娠是一種獲得性的高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為促凝活性增加。妊娠期的生理改變使孕婦的凝血功能處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生血栓形成。但是正常的孕婦本身有一定的保護(hù)機(jī)制來防止血栓形成。如果孕婦本身有某方面的遺傳或免疫缺陷，或孕婦存在其他高危因素如高齡、長期臥床、腎病綜合征等，均可使其血栓形成傾向增加。良好的妊娠依賴于胎盤循環(huán)有足夠的血液供應(yīng)，而易栓癥患者體內(nèi)持續(xù)的、異常的高凝血狀態(tài)可導(dǎo)致胎盤組織出現(xiàn)血栓傾向，其結(jié)果是引起胎盤絨毛間隙纖維蛋白的沉積和胎盤血管小血栓形成，胎盤灌注量下降，胎兒供血不足，從而導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限(fetal growth restriction,FGR)、羊水過少、胎兒宮內(nèi)窘迫甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠的發(fā)生。為此本文就易栓癥對生育的影響進(jìn)行討論。

1 易栓癥概念

1965年Egeberg在報道一個家族性抗凝血酶(antithrombin，AT)缺陷癥時首先提出易栓癥(thrombophilia)一詞，意為血栓形成的傾向性增高。易栓癥分為遺傳性易栓癥和獲得性易栓癥兩類。近年來的研究發(fā)現(xiàn)易栓癥不是單一疾病，而是指由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等的遺傳性或獲得性缺陷或存在獲得性危險因素而容易發(fā)生血栓栓塞的疾病或狀態(tài)。易栓癥的主要臨床表現(xiàn)為血栓形成，血栓類型以靜脈血栓為主，在靜脈血栓形成中以深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的危害較大。肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是DVT常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，也是靜脈血栓形成導(dǎo)致死亡的主要原因。由于DVT常發(fā)生PE，PE常源于DVT，故目前將二者合稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)。

2 易栓癥的危險因素

其危險因素包括遺傳性危險因素和獲得性危險因素，每一種易栓因素誘發(fā)靜脈血栓的危險度不盡相同。通常情況下，僅存在一種血栓危險因素一般不引起靜脈血栓，但多種血栓危險因素并存時，靜脈血栓形成的危險性大大增加。

獲得性危險因素主要包括：高齡、手術(shù)和創(chuàng)傷、長時間制動、惡性腫瘤、口服避孕藥和激素替代療法、妊娠和產(chǎn)褥期、抗磷脂抗體綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥、未分化結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、內(nèi)科合并癥(高血壓、糖尿病、慢性腎炎等)等。

遺傳性危險因素有V因子Leiden(factor-V Leiden，F(xiàn)VL)變異、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原G20210A基因變異、AT缺乏、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變等，是基因缺陷導(dǎo)致相應(yīng)蛋白減少和(或)質(zhì)量異常所致。

3 易栓癥與病理妊娠

近年來隨著產(chǎn)科學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)易栓癥與許多妊娠不良結(jié)局，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、FGR、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)以及不孕癥等有著密切的關(guān)系。

大量臨床資料表明，易栓癥與病理妊娠之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性。伴有易栓癥的妊娠患者不僅VTE的危險性增加，而且發(fā)生病理妊娠的機(jī)會增加，發(fā)生病理妊娠的患者約50%～70%可有不同程度的易栓癥發(fā)病因素存在。

3.1 易栓癥與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

Santoro R等[1]篩查了99例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)患者、51例原因不明胎死宮內(nèi)和115例對照婦女，發(fā)現(xiàn)FVL和凝血酶原G20210A突變在對照組均為2.6%，在URSA組的比例為6.1%和8.1%，而在胎死宮內(nèi)組均為19.6%，比例顯著升高。對URSA患者進(jìn)行FVL和凝血酶原G20210A突變篩查是十分有必要的。

1998～2003年，一個多中心研究包含了133例URSA患者及133例對照婦女，進(jìn)行高凝風(fēng)險因素的檢測，包括Ⅴ因子G1691A、凝血酶原G20210A、MTHFR T677T、I型纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor type 1, PAI-1)、脂蛋白(lipoprotein, Lp)a、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶、抗血小板抗體(antiplatelet antibody,APA)/抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody,ACA)、以及吸煙、肥胖等背景因素。70例(52.6%)URSA患者和26例(19.5%)對照婦女至少有一項(xiàng)高凝風(fēng)險因素。單變量分析顯示雜合型FVL突變、Lp(a)>30 mg/dL、APA/ACA陽性、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)>25 kg/m2聯(lián)合高凝風(fēng)險因素與URSA存在顯著相關(guān)性。多變量分析顯示Lp(a)(OR: 4.7,95%CI: 2.0-10.7)水平升高、FVL突變(OR: 3.8, 95%CI:1.4-10.7)、APA/ACA陽性與URSA存在獨(dú)立相關(guān)性[2]。

Vora S等[3]對198例URSA患者進(jìn)行先天性和獲得性易栓因素進(jìn)行檢測，其中79例僅發(fā)生過早期流產(chǎn)，30例僅發(fā)生過晚期流產(chǎn)，89例發(fā)生過早期和晚期流產(chǎn)，對照組包括100例健康已產(chǎn)婦女。觀察到ACA與URSA之間存在強(qiáng)相關(guān)性(OR:22.6, 95%CI:5.7-89)，其次是狼瘡抗凝物(lupus anti-coagulant,LAC)、抗2-GP-1抗體、抗膜聯(lián)蛋白抗體?？沽字C合征與早期流產(chǎn)存在著更強(qiáng)的相關(guān)性。在先天性易栓癥中，蛋白S缺陷是流產(chǎn)的最大風(fēng)險因子，其次是FVL、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體、AT-Ⅲ缺陷和β448纖維蛋白原多態(tài)性。5, 10-MTHFR、PAI-1 4G/5G多態(tài)性和β448纖維蛋白原多態(tài)性對于URSA具有輕度的風(fēng)險性。55例(27.7%)患者聯(lián)合存在兩項(xiàng)及以上的基因風(fēng)險因素，107例(54%)患者同時存在先天性和獲得性風(fēng)險因素。易栓癥不論對于早期還是晚期流產(chǎn)都是很重要的致病因素，該研究中近2/3的URSA病例，都存在著先天性和/或獲得性易栓癥。Kaymaz等[4]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中FVL(G1691A)、凝血酶原G20210A和MTHFR C677T變異者絨毛組織中無血管區(qū)域顯著多于無變異者(62.9% vs 16.9%)，說明先天性易栓癥可影響絨毛組織中的血管分布而導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

3.2 易栓癥與妊娠期高血壓疾病

Arias等[5]對13例合并子癇前期、早產(chǎn)、FGR和胎死宮內(nèi)的患者進(jìn)行了研究，10例患者檢測到易栓癥，其中7例為FVL變異，3例為蛋白S缺乏，病理檢查顯示最顯著的胎盤損傷為胎兒血管血栓形成、梗死、發(fā)育不良、螺旋動脈血栓形成和纖毛間隙纖維素沉積。Many等[6]對合并重度子癇前期、FGR、重度胎盤早剝、死胎死產(chǎn)等病理妊娠患者進(jìn)行了遺傳性易栓癥危險因素篩查，包括FVL變異、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因變異、AT缺乏、高同型半胱氨酸血癥等，發(fā)現(xiàn)易栓癥患者的胎盤中絨毛梗死、多發(fā)灶梗死、蛻膜血管的纖維素樣壞死程度更嚴(yán)重，存在著更嚴(yán)重的血管損害。ACA綜合征患者也多見胎盤血管血栓形成、蛻膜血管病變、絨毛間隙纖維素沉積、胎盤梗死。胎盤血栓形成后引發(fā)胎盤的病理改變，損傷了胎盤母兒單位的功能，從而造成胚胎和胎兒的缺血缺氧甚至死亡，并可導(dǎo)致FGR和重度子癇前期。

Vollset等[7]對5 883例孕婦的14 492次妊娠進(jìn)行了血清同型半胱氨酸水平檢測，同型半胱氨酸水平上四分位數(shù)者與下四分位數(shù)者相比較，發(fā)生子癇前期的調(diào)整風(fēng)險系數(shù)為1.32 (95%CI:0.98-1.77)，極低出生體重兒為2.01(95%CI:1.23-3.27)，胎死宮內(nèi)為2.03 (95%CI:0.98-4.21)。

Berks等[8]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期，尤其是伴有FGR者，與ACA顯著相關(guān)；HELLP綜合征等其他類型的子癇前期與易栓癥未見明顯相關(guān)性。Berks建議對伴發(fā)FGR的早發(fā)型子癇前期患者應(yīng)常規(guī)篩查ACA。

Baptista等[9]臨床研究顯示先天性/獲得性易栓癥患者更容易發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)異常，如天門冬氨酸≥70 mg/dL、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥ 70 mg/dL、血小板<100 000/mm3、血清肌酐≥ 1.1 mg/dL，但對妊娠結(jié)局未見明顯影響。

3.3 易栓癥與胎兒生長受限及胎死宮內(nèi)

Preston等[10]對入選了歐洲易栓癥前瞻性組群(the European Prospective Cohort on Thrombophilia,EPCOT)的1 384例患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)易栓癥患者發(fā)生胚胎丟失的風(fēng)險明顯升高(OR: 1.35, 95%CI: 1.01-1.82)，其中發(fā)生死胎、死產(chǎn)的OR值要高于流產(chǎn)[3.6(1.4-9.4) vs 1.27(0.94-1.71)]。與單純AT缺乏[5.2(1.5-18.1)]、蛋白C缺乏[2.3(0.6-8.3)]、蛋白S缺乏[3.3( 1.0-11.3)]或FVL變異者[2.0(0.5-7.7)]相比，多個血栓危險因素合并存在者發(fā)生死胎、死產(chǎn)的OR值更高[14.3(2.4-86.0)]；上述各個易栓癥亞組發(fā)生流產(chǎn)的OR值分別為1.7(1.0-2.8)、1.4(0.9-2.2)、1.2(0.7-1.9)、0.9(0.5-1.5)和0.8(0.2-3.6)。該研究結(jié)果顯示易栓癥患者，尤其是多個血栓危險因素合并存在者和AT缺乏者發(fā)生胚胎丟失(特別是死胎、死產(chǎn))的風(fēng)險率顯著升高。

Kupferminc等[11]研究了110例合并重度子癇前期、胎盤早剝、FGR、胎死宮內(nèi)等病理妊娠的患者，以110例健康妊娠婦女作為對照組，檢測了FVL變異、MTHFR 677T變異、凝血酶原G20210A基因變異、蛋白C和蛋白S缺乏、AT-Ⅲ和ACA。發(fā)現(xiàn)合并FGR、胎盤早剝和胎死宮內(nèi)患者發(fā)生易栓癥的比例分別為61.4%、70%和50%。

Gris等[12]病例對照研究收入了232例孕中期和孕晚期發(fā)生胎兒丟失患者和464例正常對照婦女，兩者發(fā)生易栓癥的比例分別是21.1%和3.9%；胎死宮內(nèi)與易栓癥的粗略O(shè)R值為5.5，95%CI：3.4-9.0。條件邏輯回歸分析顯示，蛋白S缺乏、抗2-GP-1抗體IgG陽性、ACA IgG陽性、FVL變異是胎死宮內(nèi)的調(diào)整風(fēng)險因子。MTHFR基因677T變異不是胎死宮內(nèi)的個體風(fēng)險因子，但純合基因型與上述4種風(fēng)險因素存在顯著相關(guān)性(患者組為16.8%，對照組為0.9%)。對于這些患者，胎死宮內(nèi)常發(fā)生于孕期葉酸補(bǔ)充不足者。易栓癥患者發(fā)生胎盤血管病變的比例顯著增高，尤其是MTHFR 677T純合基因型者。Hiltunen等[13]對44例不明原因胎死宮內(nèi)患者和766例對照婦女進(jìn)行了FVL變異檢測，發(fā)現(xiàn)FVL變異與不明原因胎死宮內(nèi)的風(fēng)險系數(shù)是3.8倍(95%CI： 1.2-11.6)，與晚期不明原因胎死宮內(nèi)(大于或等于孕28周)的風(fēng)險系數(shù)是3.9倍(95%CI： 1.1-13.9)，與伴有胎盤梗死的不明原因胎死宮內(nèi)的風(fēng)險系數(shù)是10.8倍(95%CI： 2.1-55.3)；去除多胎妊娠者后，對于單胎妊娠者上述的風(fēng)險系數(shù)分別為3.1倍(95%CI：0.9-10.9)、4.3倍(95%CI：1.2-15.3)和10.6倍(95%CI：2.1-54.3)。上述檢測結(jié)果顯示FVL變異與不明原因胎死宮內(nèi)之間存在相關(guān)性。

Kocher等[14]檢測了32例胎死宮內(nèi)患者，發(fā)現(xiàn)FVL變異與胎死宮內(nèi)的OR值為10.9(95%CI：2.07-56.94)，凝血酶原G20210A基因變異與胎死宮內(nèi)的OR值為0.48(95%CI：0.06-4.18)。顯示FVL變異與胎死宮內(nèi)之間存在著關(guān)聯(lián)性，而凝血酶原G20210A基因變異未見與胎死宮內(nèi)有任何相關(guān)。

Kupferminc等[15]的另一項(xiàng)研究也顯示，凝血酶原G20210A基因變異在IUGR、胎盤早剝、孕中期流產(chǎn)患者中高發(fā)，而在子癇前期、胎死宮內(nèi)和習(xí)慣性流產(chǎn)患者中發(fā)生率與健康對照婦女無異。但是Monari等[16]的研究結(jié)果得出了相反的結(jié)論，他對原因不明胎死宮內(nèi)患者檢測了AT活性、FVL、凝血酶原G20210A基因變異和獲得性易栓癥因素，發(fā)現(xiàn)原因不明胎死宮內(nèi)患者的易栓癥檢出率顯著高于正常對照婦女，其中凝血酶原G20210A基因變異者發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險最高(OR: 3.2, 95%CI: 1.3-8.3)，與胎死宮內(nèi)既往史也存在著顯著相關(guān)性(OR: 8.9, 95%CI: 1.2-70.5)，多變項(xiàng)邏輯回歸分析也顯示凝血酶原G20210A基因變異是唯一與胎死宮內(nèi)存在顯著相關(guān)性的易栓癥因素(調(diào)整OR: 3.8, 95%CI: 1.3-13.5)。

Simchen等[17]對67例胎死宮內(nèi)患者進(jìn)行了遺傳性和獲得性易栓癥因素檢測，其中胎盤因素胎死宮內(nèi)者為33例，占49.3%。胎盤因素胎死宮內(nèi)定義為胎兒外形未見明顯異常，但存在FGR、羊水過少、胎盤早剝和/或其他胎盤病理情況等。結(jié)果顯示36例患者檢測出至少一項(xiàng)易栓癥因素，占53.7%；胎盤因素胎死宮內(nèi)患者存在易栓癥的比例為63.6%，高于非胎盤因素者，而早產(chǎn)胎盤因素胎死宮內(nèi)者(<37周)的比例尤其高，占69.6%。胎盤因素胎死宮內(nèi)者中，F(xiàn)VL變異和凝血酶原G20210A基因變異的比例高于非胎盤因素者(OR: 3.06, 95%CI: 1.07-8.7)。Weiner Z等[18]的研究顯示胎死宮內(nèi)孕婦和正常分娩孕婦的易栓癥檢出率分別為34%和20%，兩者之間無顯著差異；但是低出生體重死胎者顯著高于正常出生體重死胎者(73% vs 18.4%)。Weiner Z認(rèn)為易栓癥與胎死宮內(nèi)之間無相關(guān)性，但與FGR的胎死宮內(nèi)之間有明顯的關(guān)聯(lián)性。

3.4 易栓癥與不孕癥

Cinzia F等[19]在930例不孕癥患者中檢測了遺傳性易栓癥指標(biāo)，包括凝血酶原G20210A基因突變、FVL變異、蛋白S和蛋白C缺陷以及AT。發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥與不明原因不孕癥之間存在著顯著相關(guān)性 (OR：1.97，95%CI：1.05-3.68,P=0.03)，尤其是凝血酶原基因突變在不孕癥患者中比例最高，其他遺傳性易栓癥因素也高于對照組。Kydonopoulou K等[20]發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/5G多態(tài)性與不明原因不孕癥存在相關(guān)性，可以作為該疾病的有價值的篩選因子。Carolyn B等[21]對92例不明原因不孕癥患者與60例健康對照婦女進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T多態(tài)性在不明原因不孕癥中有更高的表達(dá)率。

Behjati R等[22]檢測了36例不明原因不孕癥、65例URSA患者和62例對照婦女。FVL G1691A、MTHFR C677T、凝血酶原G20210A突變在對照組的比例為0、38.7%和3.2%；FVL突變在不孕癥和URSA組比例顯著升高，分別為30.6%和20.0%；MTHFR突變在URSA組顯著升高，為63.1%，但在不孕癥組為50.0%，與對照組無明顯差異；凝血酶原G20210A突變在3組之間無顯著差異；在不孕癥和URSA組觀察到活化蛋白C抵抗水平降低，分別為25.0%和18.9%。研究結(jié)果顯示FVL和MTHFR突變在不孕癥和URSA患者中呈高發(fā)，對這類患者有必要進(jìn)行上述基因的檢測。

Zanozin等[23-24]發(fā)現(xiàn)未分化結(jié)締組織病和先天性易栓癥患者的子宮內(nèi)膜內(nèi)成熟胞飲突數(shù)量顯著減少、內(nèi)膜成熟進(jìn)程減慢、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)表達(dá)減少、間質(zhì)內(nèi)孕酮-雌激素指數(shù)異常、膠原蛋白III聚集，提示易栓癥會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜間質(zhì)硬化、內(nèi)膜容受性降低而引起不孕。

綜上研究結(jié)果顯示，母體凝血功能失衡與妊娠不良結(jié)局有密切關(guān)系，易栓癥患者發(fā)生自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期等病理妊娠以及不孕癥的風(fēng)險顯著升高。良好的妊娠依賴于胎盤循環(huán)有足夠的血液供應(yīng)，而易栓癥患者體內(nèi)持續(xù)的、異常的高凝血狀態(tài)可導(dǎo)致胎盤組織出現(xiàn)血栓傾向，其結(jié)果是引起胎盤絨毛間隙纖維蛋白的沉積和胎盤血管小血栓形成，胎盤灌注量下降，胎兒供血不足，從而導(dǎo)致流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、FGR、羊水過少、胎兒宮內(nèi)窘迫甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠的發(fā)生。

4 易栓癥所致病理妊娠的抗凝治療

大量的研究結(jié)果顯示，自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、FGR、胎盤早剝、子癇前期患者的易栓癥因素檢出率顯著升高。對于妊娠期患者，由于血栓形成是導(dǎo)致胎兒丟失的重要原因，所以對既往有上述病理妊娠史、下肢靜脈血栓形成、家族性血栓栓塞疾病等病史的患者，應(yīng)進(jìn)行凝血功能監(jiān)測以及抗磷脂綜合征、易栓癥篩查，對胎盤微血栓易形成者采取預(yù)防措施對改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要。

Kupferminc等[25]對33例既往有重度子癇前期、胎盤早剝、FGR、胎死宮內(nèi)史的遺傳性易栓癥患者從8～12周起給予依諾肝素(40 mg/d)和阿司匹林(100 mg/d)抗凝治療，高同型半胱氨酸血癥患者同時補(bǔ)充葉酸。這些患者既往妊娠的分娩孕周為(32.1±5.0)周，出生體重為(1 175±590 )g；進(jìn)行治療的妊娠分娩孕周為(37.6±2.3)周，出生體重為(2 719±526 )g。出生的新生兒均未見出血性并發(fā)癥，孕產(chǎn)婦在治療期間僅有3例(9.1%)發(fā)生妊娠合并癥，均未發(fā)生重度子癇前期。該非對照臨床實(shí)驗(yàn)顯示低分子肝素+阿司匹林聯(lián)合治療對既往有妊娠合并癥的易栓癥患者可改善妊娠結(jié)局。所以開展針對胚胎丟失患者的預(yù)防性抗凝治療具有重要的臨床意義。

我國《妊娠期高血壓疾病診治指南》[26]推薦對存在高凝狀況等子癇前期高危因素者，可以在妊娠早中期(妊娠12～16周)開始每天服用小劑量阿司匹林(50～150 mg)，依據(jù)個體因素決定用藥時間，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26～28周。以此來預(yù)防子癇前期等妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。

目前預(yù)防性抗凝更多地運(yùn)用在了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療?！稄?fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[27]建議對于ACA綜合征患者、既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75 mg/d)；對于有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史的患者及有≥1次妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予低分子肝素抗凝治療，5 000 U皮下注射，每日2次，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開始抗凝治療?！兜头肿痈嗡胤乐巫匀涣鳟a(chǎn)中國專家共識》[28]也指出對合并ACA綜合征、遺傳性易栓癥、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、未分化結(jié)締組織病等)的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者應(yīng)給予小劑量阿司匹林和/或低分子肝素治療，必要時給予羥氯喹和強(qiáng)的松等免疫抑制治療。《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[29]對于以病理妊娠為主要臨床特征的產(chǎn)科抗磷脂綜合征(obstetric antiphospholipid syndrome, OAPS)患者，建議計劃妊娠時每天應(yīng)用阿司匹林50～100 mg并維持整個妊娠期。對于常規(guī)治療失敗的OAPS、合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他全身性自身免疫性疾病、高風(fēng)險aPLs譜的OAPS，建議在妊娠前開始應(yīng)用羥氯喹。在繼續(xù)應(yīng)用小劑量阿司匹林的基礎(chǔ)上，妊娠后加用低分子肝素。低分子肝素劑量和妊娠期維持時間應(yīng)根據(jù)患者臨床特征進(jìn)行個體化處理。對于常規(guī)治療失敗的OAPS，在妊娠前開始使用小劑量阿司匹林和羥氯喹的基礎(chǔ)上，在妊娠期間加用小劑量潑尼松(孕早期≤10 mg/d)或同等劑量的糖皮質(zhì)激素。

上海市醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會/婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組發(fā)布的《上海市產(chǎn)科靜脈血栓栓塞癥防治的專家共識(草案)》[30]建議，采用《孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞風(fēng)險因素評分表》對孕婦在孕期、產(chǎn)時和產(chǎn)后進(jìn)行風(fēng)險因素評分，根據(jù)風(fēng)險程度分為極高危(4分以上)，高危(產(chǎn)前3分或產(chǎn)后2～3分)和低危(0～1分)3個等級。評分3分的患者在妊娠28周以后開始應(yīng)用低分子肝素，評分 4分的患者在評估后即開始應(yīng)用低分子肝素，持續(xù)到分娩前24 h。針對高危產(chǎn)婦，評分2分以上產(chǎn)婦，均應(yīng)在分娩12 h后應(yīng)用低分子肝素。2分患者至少持續(xù)應(yīng)用到出院，3分以上患者應(yīng)用到產(chǎn)后7～10 d。如果風(fēng)險因素持續(xù)存在可以適當(dāng)延長用藥時間。反復(fù)VTE并長期口服抗凝藥、或抗磷脂抗體綜合征合并動靜脈栓塞史，推薦孕期更高劑量低分子肝素治療并維持至產(chǎn)后6周。特殊的抗凝治療需要相關(guān)專業(yè)會診后進(jìn)行。

總之, 易栓癥是導(dǎo)致病理妊娠和不良妊娠結(jié)局的重要原因之一，對于既往有不良孕產(chǎn)史、血栓栓塞史以及易栓癥高危因素者，需進(jìn)行系統(tǒng)性的易栓癥病因篩查，建議孕前即開始個體化給予小劑量阿司匹林和/或低分子肝素的預(yù)防性抗凝治療，或必要時的免疫抑制治療，以減少妊娠期并發(fā)癥，改善母兒預(yù)后。