氣候及空氣污染對帕金森病的影響

郝衛(wèi)軍，王魯寧

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是以運動障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，除靜止性震顫、運動遲緩及姿勢平衡障礙等特征性運動癥狀，還常見嗅覺障礙、快速眼動期（rapid eye movement，REM）睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）及自主神經(jīng)功能障礙等非運動癥狀，治療主要包括藥物、手術及運動康復等。PD的主要病理特點為黑質多巴胺能神經(jīng)元的中-重度脫失，以及腦內存在α-突觸核蛋白為主要成分的路易小體。

PD病因尚不十分清楚，目前認為其發(fā)病機制與遺傳、環(huán)境（殺蟲劑或重金屬接觸史）及神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等因素有關。然而，絕大多數(shù)PD患者為散發(fā)病例，且無殺蟲劑或重金屬接觸史，提示其他環(huán)境因素可能也參與PD發(fā)病。隨著全球工業(yè)化進程的加劇，全球氣候變化及空氣污染已成為21世紀人類面臨的最嚴峻挑戰(zhàn)之一，可導致包括神經(jīng)退行性病在內許多疾病的發(fā)病率增加及病情加重。因此，探討神經(jīng)退行性疾病的防治措施已成為神經(jīng)科學領域的重要課題。雖然目前PD治療仍以藥物為主，但非藥物治療也已受到極大關注，其中氣候及空氣污染對PD的影響日益受到重視。故本研究旨在通過綜述氣候及空氣污染對PD的影響，以期為PD的非藥物干預提供具有臨床指導意義的依據(jù)。

1 氣候對PD的影響

Eisenberg等［1］利用6-［18F］fluoro-L-DOPA（FDOPA）作為示蹤劑進行腦部PET檢查，發(fā)現(xiàn)健康人腦內的多巴胺能系統(tǒng)具有季節(jié)節(jié)律性特征，如紋狀體分泌多巴胺的能力在秋冬季更高。Kaasinen等［2］發(fā)現(xiàn)秋冬季接受FDOPA-PET檢查的PD患者其右側殼核的攝取較夏春季接受檢查者高15%，提示PD患者多巴胺能系統(tǒng)的功能雖然減退但仍具有季節(jié)節(jié)律性，也表現(xiàn)為秋冬季分泌多巴胺的能力更高。此外，Rowell等［3］對澳大利亞PD患者的研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴當量（levodopa equivalent dose，LED）處方量在1月較高，而在7月較低，且季節(jié)溫度與LED之間呈正相關，這與Kaasinen等［2］的研究結果一致。對于PD的非運動癥狀，van Wamelen等［4］發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)為冬季較夏季重。

此外，全球變暖引起的熱浪增加導致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率相應升高。雖無證據(jù)表明氣溫上升參與PD患病，但Linares等［5］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，西班牙首都馬德里在熱浪來襲且氣溫超過34°C時，氣溫每增加1°C，PD相關住院率增加11.47%，PD相關死亡率增加12.11%，提示熱浪可加重PD病情。目前濕度對PD的研究很少，但有報道潮濕環(huán)境可影響睡眠，如一項北歐國家的多中心橫斷面研究顯示失眠發(fā)生率在居住環(huán)境潮濕的人群中更高［6］。然而，睡眠障礙是PD最常見的非運動癥狀，因此，空氣濕度也可能影響PD的臨床癥狀波動。

2 空氣污染對PD的影響

空氣污染物主要包括顆粒物（particulate matter，PM）、二氧化氮 （nitrogen dioxide，NO2）、二氧化硫 （sulfur dioxide，SO2）、一 氧 化 碳（carbon monoxide，CO）以 及 臭 氧（ozone，O3）等，其中懸浮于空氣中直徑＜10 μm的微小顆粒稱為PM10，直徑小于2.5 μm的稱為PM2.5，直徑在2.5～10 μm之間的稱為PM2.5-10?？諝馕廴咀畛Ｓ绊懞粑到y(tǒng)，但研究發(fā)現(xiàn)其還與腦卒中、神經(jīng)系統(tǒng)退行性病等疾病有關。

2.1 空氣污染與PD患病的關系 交通相關尾氣排放是空氣污染的重要來源，其與PD發(fā)病相關性的研究結果具有不一致性。Finkelstein等［7］納入加拿大多倫多和漢密爾頓110，000名受試者的研究顯示，在多倫多，交通相關空氣污染物與PD發(fā)病率不相關；而在漢密爾頓，暴露于含錳空氣與PD發(fā)病率相關。Ritz等［8］納入1，696例丹麥PD患者，研究長期（＞20年）暴露于交通相關空氣污染與PD的關系，結果顯示源自交通的空氣污染（以NO2為主）與PD患病風險相關，表現(xiàn)為NO2含量每四分位距增加2.97 μg/m3，PD患病風險增加9%；而在農村，空氣污染與PD患病風險不相關。Habeych等［9］發(fā)現(xiàn)哥倫比亞中部地區(qū)城市和鄉(xiāng)村的PD發(fā)病率具有差異。Kirrane等［10］發(fā)現(xiàn)在美國北卡羅來納州，O3及PM2.5濃度與PD發(fā)病率呈正相關，但在愛荷華州則不相關，這可能與后者空氣污染程度較低有關。Chen等［11］針對加拿大安大略省兩百多萬55～85歲人口的研究顯示，居住地鄰近交通繁忙地帶與PD發(fā)病不相關。Yuchi等［12］則發(fā)現(xiàn)居住在距離主干公路50 m以內或高速公路150 m以內與PD發(fā)病相關。Fleury等［13］分析瑞士日內瓦州PD發(fā)病的空間依從性，發(fā)現(xiàn)PD病例集中于城市中心，PD高發(fā)地的年平均NO2濃度較低發(fā)地高3.6 μg/m3，年平均PM10濃度較低發(fā)地高0.63 μg/m3。Shin等［14］發(fā)現(xiàn)PM2.5濃度每增加3.8 μg/m3，PD發(fā)病率增加4%，NO2及O3與PD發(fā)病率之間也存在正相關。

然而，Toro等［15］納入荷蘭436例PD患者及854例對照者，分析長期暴露（16年）于含有PM2.5、PM10、PM2.5-10、黑炭和氮氧化物（NOx）等污染物的空氣與PD發(fā)病之間的關系，發(fā)現(xiàn)兩者總體無明顯相關性，但在長期固定居住地的亞組內，PD患病風險增加。Palacios等［16］發(fā)現(xiàn)在美國，成年居住環(huán)境的空氣中含金屬（砷、銻、鎘、鉻、鉛、錳、汞和鎳）與PD患病無顯著相關性。Liu等［17］納入1，556例PD患者及3，313例對照者，評估PM10、PM2.5及NO2濃度對PD的影響，發(fā)現(xiàn)總體不相關，但亞組分析顯示女性暴露于高濃度PM10環(huán)境以及不吸煙者暴露于高濃度PM2.5環(huán)境均增加PD的患病風險；在不吸煙女性，PM2.5和PM10的暴露均與PD患病風險呈正相關。Chen等［18］報道SO2、O3、CO及NOx等與PD發(fā)病率均不相關，但PM10的暴露可能導致PD。Palacios等［19-20］發(fā)現(xiàn)PD患病風險與PM2.5、PM10及PM2.5-10的暴露在美國女性及男性均不相關。Salimi等［21］對236，390名居住在澳大利亞新南威爾士州的45歲以上成年人分析其長期暴露于PM2.5和NO2與PD發(fā)病的關系，其中1，428人被診斷為PD，而該地域的年平均PM2.5濃度為5.8 μg/m3，NO2濃度為11.9 μg/m3，兩者濃度與PD發(fā)病均不相關。

由此可見，空氣污染可能與PD發(fā)病有關，研究結果不一致可能與納入人群有關，其中樣本量大且隨訪年限長的研究更有意義。Kioumourtzoglou等［22］的研究納入樣本量最大，包括9，817，806名成年男性和女性，隨訪時間為10年，顯示空氣污染與PD患病呈正相關。此外，空氣污染與PD患病關系的Meta分析也具有重要意義。Hu等［23］對2017年10月以前的研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)長期暴露于NO2、NOx、CO和O3可增加PD患 病風險。Fu等［24］對2018年6月之前 的研究進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5增加PD患病風險。Kasdagli等［25］對2018年11月之前的研究進 行Meta分析，發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5濃度增高10 μg/m3、NO2濃度增高10 μg/m3、O3濃度增高5 ppb、CO濃度增 高1 mg/m3的空氣 中，PD發(fā)病率的相對危險度 （relative risk，RR）分別為1.06、1.01、1.01和1.34（RR為0.9～1或1.0～1.1說明暴露因素與疾病無關聯(lián)），提示空氣污染與PD發(fā)病的關聯(lián)性較弱。Han等［26］關于長期暴露于空氣污染及二手煙與PD發(fā)病的Meta分析顯示，PM2.5、NO2、O3、CO濃度 每增加10 μg/m3，PD發(fā)病風險輕微增加，而暴露于二手煙則減少PD風險。Wang等［27］進行的Meta分析顯示，總PM、PM2.5及PM10在空氣中的濃度每增加10 μg/m3，其對于PD的RR值分別為1.03、1.21和1.01，提示相關性較弱。

2.2 空氣污染與PD病情的關系 空氣污染還可加重PD病情，導致PD相關住院率增加。Kioumourtzoglou等［22］對美國東北部城市長期暴露于PM2.5的居民進行研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5年濃度每增加1 μg/m3，PD住院率的風險比為1.08。Yitshak-Sade等［28］發(fā)現(xiàn)高水平PM2.5導致PD相關住院率增加2.53%。然而，Brouwer等［29］對荷蘭人群關于職業(yè)暴露與PD死亡率的研究顯示，柴油發(fā)動機尾氣排放與PD死亡率不相關；van Wijngaarden等［30］發(fā) 現(xiàn)PM2.5濃度增加 與PD住院率增加無 相關性；Kasdagli等［25］的Meta分析顯示短期暴 露 于PM2.5濃度增高10 μg/m3的空氣中，PD相關住院率的RR值為1.03，提示無相關性。因此，空氣污染與PD病情的關系尚需進一步分層研究，尤其對于室內及室外空氣污染程度均較高的發(fā)展中國家，更需進行相關研究。

此外，睡眠障礙見于60%～90%的PD患者，包括失眠、RBD和不寧腿綜合征等。Fang等［31］在波士頓地區(qū)的人群中觀察空氣中黑炭與睡眠的關系，發(fā)現(xiàn)黑炭濃度每增加0.21 μg/m3，男性睡眠時間減少0.23 h，低社會經(jīng)濟地位者睡眠時間減少0.25 h；但黑人及短睡眠（≤5 h）者睡眠時間隨年黑炭濃度增加而延長。

3 總結

氣候變化和空氣污染問題日益嚴峻，這不僅導致PD患病風險增加，還可加重PD病情。因此，對PD患者除藥物治療及康復鍛煉等非藥物治療外，還應關注居住地氣候（如溫度和濕度）以及空氣污染對病情的影響，這有助于PD患者得到更好的治療效果與生活管理，從而提高生存質量。