多胎妊娠孕中期減胎術(shù)的臨床應(yīng)用

鄒文婷，鄭潔*

輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用使多胎妊娠發(fā)生的概率增加,盡管近年來(lái)已經(jīng)采取了限制移植胚胎數(shù)目、取消多優(yōu)勢(shì)卵泡的人工授精等措施[1]，但多胎妊娠的發(fā)生率仍居高不下，產(chǎn)科并發(fā)癥及合并癥風(fēng)險(xiǎn)增加。實(shí)施減胎術(shù)是改善妊娠結(jié)局的有效措施，以往的觀點(diǎn)認(rèn)為減胎術(shù)實(shí)施時(shí)孕周越大，術(shù)后流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)越高，分娩孕周也會(huì)相應(yīng)提前，但隨著孕中期減胎技術(shù)逐漸成熟，術(shù)后流產(chǎn)率及早產(chǎn)率較孕早期并未增加，且發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也未增加[2]。早期減胎雖操作簡(jiǎn)單、損傷小[3]，但有盲目減去正常胎兒保留畸形胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，孕中期可實(shí)現(xiàn)真正的選擇性，盡可能保留正常胎兒。然而中期減胎尚無(wú)指南規(guī)范臨床工作，因此本文重點(diǎn)就孕中期減胎的優(yōu)勢(shì)、目標(biāo)胎兒的選擇、針對(duì)不同絨毛膜性多胎妊娠減胎術(shù)臨床應(yīng)用三個(gè)方面進(jìn)行闡述，期許能為臨床多胎妊娠孕中期減胎提供參考。

1 孕中期減胎的優(yōu)勢(shì)

不論減胎的時(shí)機(jī)，減胎是為了降低多胎妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕孕婦身體負(fù)荷，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生及防止并發(fā)癥進(jìn)一步的惡化[4]。另一方面，還可以降低畸形胎兒出生率，提高新生兒出生質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，改善母兒圍產(chǎn)期結(jié)局，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

除上述獲益以外，孕中期減胎還具有其特有的優(yōu)勢(shì)。Levy等[5]認(rèn)為孕中期產(chǎn)前檢查的準(zhǔn)確性在很大程度上決定此期減胎的優(yōu)勢(shì)，比如無(wú)創(chuàng)DNA檢查、羊膜腔穿刺活檢等產(chǎn)前診斷多在孕中期進(jìn)行；孕中期胎兒運(yùn)動(dòng)活躍、羊水較多、脊柱聲影影響小，B超下便于多角度觀察胎兒結(jié)構(gòu)，胎兒畸形漏診率降低。周彤彤等[6]提出早期僅通過(guò)B超判斷孕囊的數(shù)目，不能直觀地觀察胎兒大體結(jié)構(gòu)；經(jīng)外周絨毛膜抽樣也不能夠達(dá)到羊膜腔穿刺活檢的準(zhǔn)確性，因此有可能會(huì)漏診結(jié)構(gòu)畸形的胎兒及誤減正常胎兒。同時(shí)多胎妊娠存在自發(fā)性減胎可能，早期可不實(shí)施減胎，期待至中期，可一定程度避免保留胎兒自發(fā)性減滅。

2 目標(biāo)胎兒的選擇

根據(jù)2019年最新就孕中期減胎相關(guān)問(wèn)題達(dá)成的專家共識(shí)[2]，孕中期多胎妊娠減胎術(shù)的具體指征包括：三胎及以上要求減少胎兒數(shù)目；雙胎妊娠一胎畸形；盆腔結(jié)構(gòu)或器官發(fā)育異常；逐漸加重的產(chǎn)科并發(fā)癥或合并癥；部分復(fù)雜性多胎。聶玲等[7]的報(bào)道中提到多胎孕中期，一胎發(fā)生胎膜早破，為避免波及未破膜胎兒，可實(shí)施經(jīng)腹減胎術(shù)。排除陰道流血、生殖道炎癥以及繼續(xù)妊娠禁忌證即可減胎，根據(jù)減胎目的不同分為選擇和非選擇性減胎。

非選擇性減胎單純以減少胎兒數(shù)目為目的，胡琳莉等[4]指出為了減少感染風(fēng)險(xiǎn)，離腹壁最近或靠近宮底部的胎兒優(yōu)先減滅，盡量避開(kāi)接近宮頸內(nèi)口位置的胎兒。

選擇性減胎主要針對(duì)多胎妊娠中的一胎異常,或夫婦雙方中一方具有高危因素(一方染色體異常、孕育異常胎兒的病史、孕婦高齡)，通過(guò)產(chǎn)前診斷，明確減胎對(duì)象后進(jìn)行的操作。操作過(guò)程中尤其是要注意辨別異常胎兒與正常胎兒，判斷絨毛膜性，為減少對(duì)其他胎兒干擾，應(yīng)選擇鄰近腹壁、易于穿刺的對(duì)象作為減胎目標(biāo)，若僅存在不影響新生兒愈后的微小先天性畸形，是否實(shí)施選擇性終止妊娠應(yīng)尊重患者選擇[8]。

3 針對(duì)不同絨毛膜性多胎妊娠減胎術(shù)臨床應(yīng)用

3.1 絨毛膜性單一的多胎妊娠

雙絨毛膜(diachorionic,DC)雙胎主要經(jīng)腹藥物注射法減胎，操作流程為：靜息時(shí)在超聲引導(dǎo)下PTC針刺入擬減胎兒心臟或近心臟的胸腔注入10%氯化鉀(KCl)，B超下見(jiàn)胎心、胎動(dòng)消失，無(wú)胎心復(fù)搏完成減胎。根據(jù)多胎妊娠減胎術(shù)操作規(guī)范[4]，推薦KCl用量為1.5～7.5 mL；使用20～22 G PTC穿刺針；胎心停止后5～10 min退針。還可行顱內(nèi)穿刺注射KCl，但Lembet等[9]認(rèn)為，相比胸腔穿刺，顱內(nèi)穿刺具有以下優(yōu)勢(shì)：Willis環(huán)或大腦中動(dòng)脈吸收KCl比組織更快；同時(shí)孕中期胎兒活動(dòng)多，胎盤(pán)位置不利遮擋胎兒時(shí)，胸腔穿刺困難，而胎頭位置易變且范圍較大，因此顱內(nèi)注射比胸腔穿刺更簡(jiǎn)單易行。Li R等[10]的研究?jī)H得出顱內(nèi)穿刺與胸腔穿刺術(shù)后流產(chǎn)率(12.5% vs 8.7%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均分娩孕周與新生兒體重也相似，并未得出顱內(nèi)穿刺優(yōu)于胸腔穿刺的結(jié)果。

王謝桐[2]認(rèn)為孕中期減胎術(shù)后流產(chǎn)率及早產(chǎn)率較孕早期并未增加，11～24周實(shí)施效果較好，其中妊娠11～14周效果最好，孕晚期也可考慮。而Zemet等[11]的一項(xiàng)研究顯示，中期較早期減胎后的早產(chǎn)率仍顯著增加，新生兒遠(yuǎn)期預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)也增加，但該文章中于孕中期減胎的雙胎均合并一胎畸形或染色體異常，這本身就會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[12]。可見(jiàn)經(jīng)腹減胎的最佳時(shí)機(jī)還有待確定。Lembet等[9]推薦12～18周胸腔穿刺困難時(shí)，可考慮選用顱內(nèi)穿刺注射KCl，其有效性及最佳時(shí)機(jī)均需進(jìn)一步研究。

就DC雙胎是否應(yīng)減為單胎，一直存在很大爭(zhēng)議，但不可否認(rèn)的是，雙胎妊娠較單胎妊娠顯著增加了妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。Greenberg等[13]將DC減胎組與未減胎組進(jìn)行對(duì)比，37周前的早產(chǎn)率在減胎組中更低(39.6% vs 57.6%)，不僅如此，剖宮產(chǎn)率及妊娠合并癥發(fā)生率均低于未減胎組，可見(jiàn)減胎之必要性，但并不代表減胎可作為改善雙胎妊娠結(jié)局的常規(guī)手段,而應(yīng)是在某些特殊情況下的選擇,如合并宮頸機(jī)能不全、一胎畸形的情況[4]。

有學(xué)者提出三胎妊娠無(wú)需減胎，通過(guò)加強(qiáng)孕期保健，防治早產(chǎn)等措施改善妊娠結(jié)局[14]。陳芊芊等[15]的文章中提到三胎減至雙胎與未減胎組比較，減胎組分娩孕周增加，早產(chǎn)率下降，新生兒體重增加，同時(shí)分娩孕周、流產(chǎn)率、新生兒體重與初始雙胎比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此來(lái)看，三胎減至雙胎是有必要的。而三胎僅保留單胎的情況多因存在單絨雙胎、產(chǎn)科高危因素(高齡、瘢痕子宮、畸形子宮、宮頸機(jī)能不全)或已發(fā)生嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥[4]。然而Zemet等[16]對(duì)268例三胎孕中期經(jīng)腹減胎進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),保留單胎組臨床結(jié)局更佳，此研究未提及三胎的絨毛膜性,也未提及減胎方式,因此針對(duì)三胎絨毛膜性的復(fù)雜性,臨床管理仍充滿挑戰(zhàn)。

對(duì)于四胎及以上的高序多胎，Mi等[17]也證實(shí)了孕中期經(jīng)腹減胎可獲得較好的妊娠結(jié)局，尤其是孕15周前,可以明顯提高新生兒出生體重及質(zhì)量。鞠輝等[18]提出四胎及以上多保留三胎或雙胎，極少保留單胎，減至單胎的流產(chǎn)率不降反增，可能與壞死物質(zhì)過(guò)多有關(guān)。

此外，對(duì)于單絨毛膜(monochorionic,MC)雙胎或含有MC的多胎妊娠，由于胎盤(pán)間吻合支的存在，KCl對(duì)保留胎兒的毒副作用無(wú)法預(yù)估，甚至可致保留胎兒死亡。雖有用于DC三胎減去MC雙胎的情況，但其治療效果并不理想[19]。

經(jīng)腹KCl注射減胎成功率高，DC雙胎術(shù)后流產(chǎn)率有5%～12%，平均分娩孕周37周[15]。Kim等[20]的一項(xiàng)研究顯示，三胎早期經(jīng)陰道減胎與經(jīng)腹中期減胎的妊娠結(jié)局相比，手術(shù)相關(guān)的胎兒丟失發(fā)生率較低(7.2% vs 0.9%)；雙胞胎分娩時(shí)平均孕周為(34.2 vs 35.7)周；流產(chǎn)率降低(8.8% vs 2.6%)，整體胎兒丟失率低(13.3% vs 5.2%)，可見(jiàn)三胎中期經(jīng)腹胎兒減滅優(yōu)于孕早期的胚胎減滅。四胎及以上減胎后流產(chǎn)率約16.5%[21]。本次納入的文獻(xiàn)中孕中期經(jīng)腹藥物注射選擇性減胎術(shù)后的妊娠結(jié)局多研究流產(chǎn)率、早產(chǎn)率等，對(duì)畸形胎兒的分娩率少有提及。郭藝紅等[22]的病例報(bào)道中分娩的5例胎兒均體??；歐妙嫻等[23]關(guān)于孕早期經(jīng)陰道抽吸胚芽減胎術(shù)后畸形胎分娩率為0.43%，該結(jié)論支持妊娠中期選擇性較高，畸形胎兒分娩率較孕早期低的結(jié)論。

3.2 絨毛膜性復(fù)雜的多胎妊娠

MC雙胎胎兒發(fā)生結(jié)構(gòu)異常比DC雙胎更多[24]，同時(shí)有自然減胎可能，減胎更應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證及減胎時(shí)機(jī)。射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)[25]可治療合并嚴(yán)重并發(fā)癥的MC[如雙胎反向動(dòng)脈灌注序列征(twin reversed arterial perfusion,TRAP)]Ⅰb～Ⅱb期；MC其中一胎合并致死性畸形；宮內(nèi)選擇性胎兒生長(zhǎng)受限(Ⅱ、Ⅲ型等)以及一些不能確定絨毛膜性的患者，包括含有MC的多胎。RFA是通過(guò)射頻針重復(fù)加熱消融胎兒腹內(nèi)段臍帶根部閉塞臍血流。Sueters等[26]推薦RFA減胎選用17 G穿刺針，燒灼范圍直徑2 cm,安全有效，造成非足月胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)更小。Sun L等[27-28]的研究發(fā)現(xiàn)2次以上的加熱循環(huán)是導(dǎo)致胎死宮內(nèi)的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

其他臍帶血管閉塞的方法如臍帶血管雙極電凝術(shù)(bipolar umbilical cord coagulation,BCC)，是運(yùn)用胎兒鏡定位電凝的臍帶節(jié)段，至超聲下電凝部位出現(xiàn)“氣泡”征，反復(fù)2～3次，阻斷臍血流。另外根據(jù)胡琳莉[4]的觀點(diǎn)，胎兒鏡下臍帶血管激光凝固術(shù)(fetoscopic laser occlusion,FLOC)多作為備選方案，雖是簡(jiǎn)單的單通道方法，但對(duì)操作者技術(shù)要求高，成功率也不確切。胎兒鏡介導(dǎo)下的臍帶結(jié)扎雖然簡(jiǎn)單易行，但術(shù)后再通風(fēng)險(xiǎn)較高，羊膜腔感染的風(fēng)險(xiǎn)也較高，現(xiàn)臨床較少應(yīng)用。

以上減胎方法適應(yīng)證與減胎時(shí)機(jī)大致相同。減胎建議盡早實(shí)施(>14周)，但不得超過(guò)26周。不過(guò)近期王曉丹等[29]的報(bào)道中提到孕周>26周之后也是相對(duì)安全的，由于其樣本數(shù)量較少，孕周>26周減胎的安全性還需進(jìn)一步研究。盡管Ting YH[28]的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明16周以前進(jìn)行RFA的雙胎流失率較16周以后的減胎率低(23.1% vs 29.7%)，胎膜早破發(fā)生率增加，但兩組數(shù)據(jù)的比較并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見(jiàn)無(wú)論16周前或之后，RFA治療合并嚴(yán)重并發(fā)癥的MC均可獲得較好的效果。

MC經(jīng)選擇性減胎后，由于胎盤(pán)間吻合支仍有可能少量存在或新生吻合支形成，畸形胎兒的死亡20%以上可能會(huì)對(duì)正常胎兒造成多發(fā)性囊性腦實(shí)質(zhì)軟化，可能于畸形胎兒死亡就開(kāi)始存在，具有不可預(yù)測(cè)性，因此術(shù)后應(yīng)行核磁共振成像，評(píng)估保留胎兒神經(jīng)系統(tǒng)是否存在損傷[30-31]。

絨毛膜性單一的多胎妊娠雖可經(jīng)以上方法減胎，但目前首選操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的經(jīng)腹藥物注射法[15]。而含有MC的三胎妊娠，有RFA減滅MC中一胎、KCl減去MC雙胎部分兩種主流治療方案。既往多認(rèn)為減去MC部分可顯著延長(zhǎng)孕周，但隨著RFA技術(shù)的快速發(fā)展，也有學(xué)者認(rèn)為盡早減滅MC雙胎中一胎，也可獲得較好的結(jié)局，比如Morlando等[32]的一項(xiàng)回顧性研究中就提到，DC三胎經(jīng)RFA消融MC中一胎后流產(chǎn)率與早產(chǎn)率(24～31+6周)分別為8.8%、11.8%，保留獨(dú)立單胎的為14.5%、5.5%，盡管經(jīng)RFA治療后的早產(chǎn)率較高，但這可能與雙胎本身就會(huì)增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]，經(jīng)RFA減去三胎中MC一胎也不失為值得推薦的治療方法之一。其他高序多胎含有MC雙胎時(shí)也可經(jīng)上述方法治療。

Gaerty等[33]分析多中心數(shù)據(jù)顯示RFA活產(chǎn)率為86%，BCC活產(chǎn)率為82%，而FLOC活產(chǎn)率僅為70%。FLOC應(yīng)用于選擇性減胎的安全性和有效性稍遜于RFA，但通過(guò)胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)吻合支激光凝固術(shù)治療雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome,TTTS)的效果是確切的，被列為T(mén)TTS的一線治療方案[34]，不過(guò)術(shù)后有再通風(fēng)險(xiǎn)[35]。趙哲琪等[36]的研究結(jié)論表明RFA與BCC的總體生存率是相似的，但是RFA發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)較高,BCC則較容易發(fā)生胎膜早破。胎兒鏡介導(dǎo)下的減胎術(shù)，雖能夠直觀觀察到外觀畸形兒，但胎兒鏡本身的應(yīng)用就會(huì)增加羊膜腔感染的風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)宮縮使妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)胎兒鏡設(shè)備昂貴，對(duì)操作者技術(shù)要求高也是限制其發(fā)展的原因之一。

3.3 減胎新方法

向臍帶華通膠內(nèi)注射10%氯化鈉增加華通膠的滲透壓，臍靜脈內(nèi)的液體被華通膠吸收達(dá)到閉鎖臍靜脈完成減胎。該方法是由Li Q等[37]首次用于治療1例孕中期含MC三胎合并前置胎盤(pán)發(fā)生TRAP患者，并獲得良好結(jié)局。盡管作者認(rèn)為該方法簡(jiǎn)單易行，但目前報(bào)道仍為個(gè)案，其有效性有待進(jìn)一步證實(shí)。

原鵬波等[38]的文章中提到微波消融(microwave ablation,MWA)是通過(guò)震動(dòng)組織周圍的水分子摩擦生熱使臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡閉塞實(shí)現(xiàn)減胎，組織依賴性小，且消融區(qū)域組織變形少，對(duì)保留胎兒影響較小。Meng X等[24]一項(xiàng)應(yīng)用MWA治療45例(雙胎40例，三胞胎5例)多胎患者的研究，減胎胎齡平均為21.3周，平均消融時(shí)間為8.5 min。12例(26.7%)發(fā)生術(shù)后胎兒丟失，活產(chǎn)率為73.3%(33/45)，平均分娩孕周37.6周，胎膜早破9例(20.0%)，因此得出該方法用于治療復(fù)雜多胎妊娠是安全有效的結(jié)論。

Okai等[39]首次將高強(qiáng)度聚集超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)用于減胎，在腹部直接鎖定擬減胎兒臍帶進(jìn)入胎體根部進(jìn)行照射，重復(fù)照射至臍帶血流信號(hào)完全消失。Okai等人嘗試的成功，為非侵入減胎提供了新的可能。Ichizuka[40]、Seo[41]均將HIFU用于TRAP治療，得到的結(jié)論相似，Seo的報(bào)道中接受治療的孕婦胎齡5例在16周前，1例在26周，血流閉塞或減少的病例占83%，隨訪至術(shù)后2年，泵胎總生存率為67%，存活的嬰兒沒(méi)有嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥和產(chǎn)后發(fā)育問(wèn)題。HIFU可降低泵胎心臟負(fù)荷，不過(guò)目前不能證明HIFU治療TRAP優(yōu)于其他方式。

4 減胎術(shù)后并發(fā)癥

減胎術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥有出血、感染，尤其要重視術(shù)后感染，是致胎膜早破流產(chǎn)、早產(chǎn)常見(jiàn)原因，術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作，合理地使用抗生素能預(yù)防感染的發(fā)生。流產(chǎn)和早產(chǎn)除與感染相關(guān)外，與被減胎兒壞死物質(zhì)的釋放緊密相關(guān)；多次穿刺會(huì)使子宮敏感性增加，誘發(fā)子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。理論上來(lái)說(shuō)，孕中期胎兒胎體較大，死亡后會(huì)釋放大量的凝血活性物質(zhì)致彌漫性血管內(nèi)凝血風(fēng)險(xiǎn)增加，但目前數(shù)據(jù)顯示凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)并未增加[2]。RFA、BCC等減胎術(shù)的并發(fā)癥有羊水滲漏，少數(shù)發(fā)生隱匿，可于術(shù)后1周適當(dāng)補(bǔ)液,必要時(shí)羊膜腔灌注，其他并發(fā)癥還有電極板灼傷、羊水栓塞、胎盤(pán)早剝、保留胎兒神經(jīng)損傷和熱損傷等。

綜上所述，孕中期減胎不但可作為早期減胎失敗或漏診的補(bǔ)救措施，還實(shí)現(xiàn)了真正意義上的選擇，畸形兒出生率相比孕早期減胎有所下降。雖大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為絨毛膜性單一的多胎中期減胎術(shù)后流產(chǎn)率及早產(chǎn)率較孕早期并未增加，但仍不乏早期胚胎減滅優(yōu)于中期胎兒減滅的結(jié)論。絨毛膜性復(fù)雜的多胎妊娠或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的MC于孕中期減胎后獲得了良好的活產(chǎn)率?？傊焉镏衅趯?shí)施減胎術(shù)能夠改善多胎妊娠結(jié)局，優(yōu)化母兒預(yù)后，同時(shí)可降低畸形胎兒出生率，減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。