卵巢癌腹腔熱灌注化療的研究進(jìn)展與爭議

劉洋，吳玉梅

卵巢癌的死亡率位居各類婦科惡性腫瘤之首。隨著篩查、治療手段的進(jìn)步，在近二十余年里所有癌癥的死亡率總體下降了約29%，但是卵巢癌的生存預(yù)后仍未見明顯改善[1]。由于卵巢癌發(fā)病隱匿，約59%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，而晚期卵巢癌5年生存率僅為29%[2]。卵巢癌轉(zhuǎn)移形式以腹膜種植轉(zhuǎn)移最為常見，無法徹底切除的腹腔殘留病灶是導(dǎo)致卵巢癌復(fù)發(fā)率、死亡率居高不下的關(guān)鍵因素。但即使是接受了規(guī)范的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)及化療，仍有60%～70%患者以腹膜種植轉(zhuǎn)移的形式復(fù)發(fā)[3]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)作為一種治療腹腔表面腫瘤的新興技術(shù)，對惡性腹水的控制具有獨(dú)特優(yōu)勢，為解決上述難題提供了新思路。本文就HIPEC治療晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究進(jìn)展及目前存在的爭議做一綜述。

1 理論基礎(chǔ)

HIPEC技術(shù)首先是建立在腹腔化療的基礎(chǔ)上，然后疊加在一定范圍內(nèi)恒溫的高溫?zé)嵝?yīng)，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同殺傷作用。以往的證據(jù)表明腹腔化療能夠有效提高卵巢癌患者的生存率，為HIPEC技術(shù)奠定了基礎(chǔ)[4-5]。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，HIPEC的作用機(jī)制主要分為如下3方面，即腹腔化療、熱效應(yīng)以及機(jī)械沖刷作用。

熱效應(yīng)除可直接殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)其氧化應(yīng)激和自噬作用以外，還可通過激活機(jī)體免疫效應(yīng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞BRCA2溶解和下調(diào)等途徑，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接殺傷作用[6]。液體流動(dòng)產(chǎn)生剪切力則可直接沖刷腫瘤病灶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡[7]。此外，熱效應(yīng)聯(lián)合腹腔化療起到了將兩者效應(yīng)放大的作用：① 單純腹腔化療主要針對增殖期細(xì)胞具有殺傷作用，高溫協(xié)同化療也可對靜息期細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用[8]。② 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜、腫瘤血管通透性發(fā)生變化，增加腫瘤細(xì)胞中化療藥物的濃度[9]。③ 增強(qiáng)化療藥物的組織滲透性，增加腫瘤深部的藥物濃度[10]。

2 歷史沿革

HIPEC技術(shù)在人體使用最早見于1980年，Spratt等[11]對1例腹膜假黏液瘤患者術(shù)后成功接受HIPEC治療的過程進(jìn)行了報(bào)道，證實(shí)了HIPEC技術(shù)臨床應(yīng)用的安全性。1986年起有學(xué)者開始研究卵巢癌的HIPEC。1999年首次出現(xiàn)關(guān)于手術(shù)聯(lián)合HIPEC治療卵巢癌的報(bào)道，而HIPEC在婦科腫瘤治療中的應(yīng)用則最早始于21世紀(jì)初[1,12]。由于HIPEC在腹膜表面腫瘤治療中的突出表現(xiàn)，在2014年于阿姆斯特丹舉辦的第九屆國際腹膜癌大會(huì)上提出的《腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療的國際建議》中將CRS+HIPEC治療策略作為腹膜假黏液瘤、結(jié)直腸癌的腹膜轉(zhuǎn)移癌、腹膜間皮瘤等腹膜表面腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，以及卵巢癌、胃癌伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移的推薦治療[13]。

3 臨床證據(jù)

雖然HIPEC在卵巢癌中的應(yīng)用受到了越來越多的關(guān)注，但目前高質(zhì)量的臨床證據(jù)仍然較為有限。目前，HIPEC治療原發(fā)性卵巢癌在治療方案、時(shí)機(jī)的選擇，治療療效，并發(fā)癥及不良反應(yīng)等問題上仍存在較大爭議。

3.1 治療方案

HIPEC治療原發(fā)性卵巢癌的方案(化療藥物、劑量、溫度、持續(xù)時(shí)間)尚未統(tǒng)一。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，用于HIPEC的化療藥物主要有：紫杉醇、順鉑、絲裂霉素、奧沙利鉑、多西他賽、卡鉑、阿霉素及脂質(zhì)體阿霉素等，順鉑和(或)紫杉醇是HIPEC中最常見的化療藥物。雖然美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[14]推薦HIPEC化療劑量為：順鉑100 mg/m2(該劑量指的是在40℃和水化以及使用硫代硫酸鈉解毒的條件下)，但HIPEC中的藥物劑量尚無明確計(jì)算方式。原則上按照靜脈用量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)聯(lián)合靜脈化療時(shí)，HIPEC劑量應(yīng)包含在全身用藥劑量中。國外的1項(xiàng)劑量爬坡實(shí)驗(yàn)觀察到當(dāng)不使用硫代硫酸鈉解毒，HIPEC中順鉑劑量超過80 mg/m2(42℃、持續(xù)1h)，腎損傷的發(fā)生率明顯增加，另外考慮到對腎臟的延遲毒性，因此建議順鉑不應(yīng)超過70 mg/m2[15]?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)多基于歐美人，國內(nèi)的《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2019)》中推薦順鉑(溫度43℃、持續(xù)1 h)的給藥劑量不應(yīng)超過80 mg/m2，硫代硫酸鈉可酌情用于已存在腎功能不全的患者(Ⅱ級證據(jù))[16]。制訂出更加適合中國人的方案還需要后期更多大樣本研究數(shù)據(jù)支持。此外，HIPEC的持續(xù)時(shí)間隨治療機(jī)構(gòu)和化療藥物的不同也長短不一(30～120 min)。多數(shù)研究對于如何確定熱灌注的時(shí)間長短沒有明確的解釋，僅少數(shù)文獻(xiàn)提到對于年齡大(65歲及以上)、腎功能不全、手術(shù)范圍廣或身體狀態(tài)差的患者酌情縮短灌注時(shí)間[17]。

3.2 治療時(shí)機(jī)

HIPEC治療原發(fā)性卵巢癌的時(shí)機(jī)，目前較多的文獻(xiàn)報(bào)道用于初始治療：間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)和初始治療的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary cytoreductive surgery,PCS)術(shù)后；此外，也有少數(shù)報(bào)道用在復(fù)發(fā)后的二次CRS后，以及二次剖腹探查術(shù)(簡稱二探術(shù))術(shù)后，即PCS+化療后達(dá)到完全緩解后的鞏固治療。

3.3 治療療效

目前對于HIPEC治療原發(fā)性卵巢癌是否能延長生存期仍存在爭議。證據(jù)較充分且認(rèn)為HIPEC能增加患者獲益的治療方式為IDS后聯(lián)合HIPEC，其次為PCS后聯(lián)合HIPEC。

3.3.1 初始治療 最新發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述統(tǒng)計(jì)了2019年8月之前發(fā)表于MEDLINE、EMBASE以及Cochrane等數(shù)據(jù)庫的有關(guān)HIPEC用于初始治療原發(fā)上皮性卵巢癌的研究數(shù)據(jù)[18]。該研究共納入了35項(xiàng)研究，包含患者2 252例，其研究結(jié)果表明，回顧性研究占比最大(67%,24/35)，且大多數(shù)來自于單中心(83%,29/35)。此外，多數(shù)研究設(shè)計(jì)存在局限性，35項(xiàng)研究中僅有6項(xiàng)設(shè)立了對照組，僅1項(xiàng)為III期隨機(jī)對照研究。

Van Driel等[19]于2018年發(fā)表在《新英格蘭雜志》的關(guān)于IDS后接受HIPEC治療晚期卵巢癌的唯一一項(xiàng)多中心III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(OVHIPEC)最具影響力，共納入受試者245例。該研究表明，接受IDS的晚期卵巢癌患者，IDS+HIPEC組相比非HIPEC組的無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)延長3.5個(gè)月(P=0.003)；總生存期(overall survival,OS)延長11.8個(gè)月(P=0.02)；兩組不良反應(yīng)和生活質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在亞組分析中的不同年齡、組織類型、病變范圍以及有無術(shù)前腹腔鏡探查等，均提示HIPEC組的RFS和OS有著更優(yōu)的結(jié)局。此后，在以健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQoL)作為次要終點(diǎn)的后續(xù)分析中，對生命質(zhì)量、疲勞、神經(jīng)病變和胃腸道癥狀等進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，IDS+HIPEC組與非HIPEC組之間無顯著差異[20]。同樣基于該研究數(shù)據(jù)，Koole等[21]進(jìn)行的成本-效益分析表明,平均增量成本-效果比(ICER)為每質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted life year,QALY)28 299歐元，小于開展該臨床試驗(yàn)當(dāng)?shù)?荷蘭)的最大支付意愿值80 000歐元/QALY,因此，認(rèn)為IDS聯(lián)合HIPEC治療晚期卵巢癌具有成本-效果優(yōu)勢。越是舉足輕重的研究結(jié)果越容易引發(fā)熱烈討論，該研究也不例外。Fotopoulou等[22]在該研究發(fā)表不久便提出了質(zhì)疑，主要內(nèi)容包括：① 由于該研究終點(diǎn)不是OS，樣本量較小時(shí)會(huì)造成嚴(yán)重偏倚；② 招募對象的范圍局限，群體代表性差；③ 各研究中心招募人數(shù)相差懸殊；④ 招募周期長，導(dǎo)致治療策略演變；⑤ 缺乏針對如BRCA突變狀態(tài)、FIGO分期中的亞型、NACT反應(yīng)率和組織學(xué)類型等可能影響預(yù)后的重要因素的分層研究。⑥ 此外，該研究似乎低估了HIPEC的毒性反應(yīng)。因?yàn)?，盡管兩組間發(fā)生的毒性反應(yīng)相似，但是，HIPEC組的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間更長，圍手術(shù)期的胃造口術(shù)更多，有關(guān)不良事件(如急性腎功能衰竭)的報(bào)告也模糊不清。Spriggs等[23]在《新英格蘭雜志》發(fā)表評論認(rèn)為OVHIPEC隨機(jī)試驗(yàn)為HIPEC的臨床應(yīng)用提供了重要的參考數(shù)據(jù)，但還并不足以此為依據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

另1項(xiàng)包含87例研究對象的回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果表明，HIPEC聯(lián)合手術(shù)(PCS或IDS)治療組的3年無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)優(yōu)于非HIPEC組(63% vs 18%，P<0.01)[24]。多因素分析結(jié)果顯示，未接受HIPEC治療和分化差的組織類型是導(dǎo)致不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3.2 復(fù)發(fā)后的治療 早在2015年，Spiliotis等[25]發(fā)表了首個(gè)HIPEC治療復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌的前瞻性隨機(jī)對照研究。該研究表明對于接受二次減瘤術(shù)的初治后復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者，HIPEC組(二次減瘤術(shù)+HIPEC)相比非HIPEC組的中位OS顯著延長(26.7個(gè)月 vs 13.4個(gè)月，P=0.006)。但由于該研究沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)上缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性，受到了諸多質(zhì)疑。如Batista[26]和Harter等[27]指出了有關(guān)該研究的幾個(gè)主要問題：① 沒有明確樣本量的計(jì)算方法；② 隨機(jī)化分組模糊不清，術(shù)前分組的方式會(huì)造成有利于HIPEC組的偏倚；③ 雖然作者在文末提到該研究的觀察指標(biāo)包括患者的生存及復(fù)發(fā)狀態(tài)，但結(jié)果中卻未提及兩組間PFS的差異，僅在作者的私人筆記中提到，HIPEC組與非HIPEC組的平均PFS無明顯差異(11.5個(gè)月 vs 11.8個(gè)月)。PFS無差異而OS卻有差異的結(jié)果似乎令人很難理解，文中也并未做進(jìn)一步的解釋。于2020年5月20日舉辦的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)虛擬會(huì)議中，Oliver[28]對其團(tuán)隊(duì)有關(guān)二次減瘤術(shù)+/-卡鉑HIPEC用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行了口頭匯報(bào)。該研究隨機(jī)分成術(shù)中HIPEC組(卡鉑800 mg/m2,90 min)和非HIPEC組，兩組術(shù)后均接受靜脈含鉑化療(HIPEC組：5周期，非HIPEC組：6周期)，兩組化療結(jié)束后均不進(jìn)行維持治療，結(jié)果提示，二次減瘤術(shù)中HIPEC未顯示任何優(yōu)勢。

3.3.3 初治緩解后的鞏固治療 另外，還有4項(xiàng)回顧性研究，報(bào)道了在二探術(shù)中同時(shí)行HIPEC與單純二探術(shù)組對比的結(jié)果。其中兩項(xiàng)研究(Gori等[29]，Hoon Bae等[30])結(jié)果顯示二探術(shù)+HIPEC組的OS和PFS均優(yōu)于單純二探術(shù)組，而其他兩項(xiàng)研究(Kim等[31]，Mendivil等[32])卻顯示兩組預(yù)后無顯著差異。

3.4 不良反應(yīng)

HIPEC的不良反應(yīng)為綜合因素，來自手術(shù)、藥物和HIPEC本身的相互影響，嚴(yán)格掌握溫度、藥物劑量是關(guān)鍵。HIPEC最常見的不良反應(yīng)包括：熱損傷、腎損害、腹腔粘連、腹腔感染、血氧飽和度下降、引流管嵌頓或斷裂。最新的Meta分析結(jié)果顯示，初始治療或復(fù)發(fā)的患者30 d內(nèi)發(fā)生III-IV級毒性反應(yīng)的比例約33%，死亡率為1%[18]。僅Van Driel等[19]的研究對比了HIPEC組與非HIPEC組不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果顯示無顯著差異(27% vs 25%，P=0.76)。唯一的區(qū)別是，與非HIPEC組相比，接受腸切除術(shù)的患者中HIPEC組的結(jié)腸或回腸造口術(shù)更多(72% vs 43%，P=0.04[2-3])。1項(xiàng)美國的自2016年至2020年的回顧性研究數(shù)據(jù)表明，HIPEC組的中位住院時(shí)間相較于非HIPEC組明顯延長(8.4 d vs 5.7 d，P<0.001)，HIPEC組轉(zhuǎn)入ICU的患者比率也顯著升高(63.1% vs 11.0%，P<0.001)。此外，HIPEC組發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是非HIPEC組的1.87倍[33]。

4 腹腔熱灌注化療治療卵巢癌的管理規(guī)范

對于HIPEC在卵巢癌的應(yīng)用國內(nèi)外的管理規(guī)范意見并不統(tǒng)一。由于Van Driel等[19]研究結(jié)果的公布，《NCCN卵巢癌臨床實(shí)踐指南(2019.V1)》中新增：對于接受IDS的III期卵巢癌患者可考慮使用順鉑(100 mg/m2)進(jìn)行HIPEC治療，并在最新一版(2020.V1)中仍延用此推薦[14]。《婦科腫瘤腹腔熱灌注治療臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2019)》也引用該研究結(jié)果，規(guī)定了HIPEC在卵巢癌中的適應(yīng)證：① 卵巢癌(包括少見類型的卵巢腫瘤)的初始治療包括PCS后的HIPEC、用于新輔助化療及IDS后(Ⅰ級證據(jù))的再次HIPEC。② 復(fù)發(fā)性卵巢癌包括所有鉑敏感性復(fù)發(fā)、特別是接受二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到肉眼未見殘留病灶(R0)的鉑敏感性復(fù)發(fā)患者(Ⅱ級證據(jù))[16]。

但是再完美的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)都可能存在不足，《2018 FIGO癌癥報(bào)告》則指出：由于這項(xiàng)研究沒有設(shè)立單純腹腔化療組作為對照，無法判斷其生存獲益的增加到底是由腹腔化療本身原因造成的還是HIPEC的原因，因此，認(rèn)為HIPEC可能改善IDS術(shù)后晚期卵巢癌患者的預(yù)后，但這一益處有待于進(jìn)一步評估[34]。歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)和歐洲婦科腫瘤學(xué)會(huì)(ESGO)聯(lián)合發(fā)布的《ESMO-ESGO會(huì)議共識(shí)(2019)》中認(rèn)為，HIPEC僅限于設(shè)計(jì)良好的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，不推薦其應(yīng)用于卵巢癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療(Ⅱ級證據(jù)，推薦等級A級)[35]。

5 展望

現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料在時(shí)機(jī)的選擇、治療方案、藥物劑量、熱灌注溫度以及隨訪時(shí)間長短等方面存在顯著的異質(zhì)性，需要更多高質(zhì)量的臨床研究數(shù)據(jù)來統(tǒng)一并確定治療中的重要參數(shù)。因此，迫切需要高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來闡明HIPEC在卵巢癌一線治療中的作用。目前正在進(jìn)行的評估HIPEC在卵巢癌治療中作用的隨機(jī)對照試驗(yàn)共6項(xiàng)。其中，3項(xiàng)為僅評估在PCS術(shù)后使用HIPEC的情況(NCT03772028、NCT03373058、NCT02124421)，1項(xiàng)為僅評估在IDS術(shù)后使用HIPEC的情況(NCT03275194)，兩者皆涉及的1項(xiàng)(NCT03842982)。此外，在另1項(xiàng)中國計(jì)劃開始招募的臨床試驗(yàn)中，首次提出于IDS術(shù)前與術(shù)后48 h分別進(jìn)行HIPEC的方案(NCT03180177)。HIPEC在卵巢癌治療中的應(yīng)用在中國尚處于起步階段，亟需開展多中心的協(xié)作研究，提供基于中國人群的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，合理推動(dòng)HIPEC在中國的規(guī)范化應(yīng)用。

綜上，HIPEC仍存在許多不足之處，正視HIPEC的弊端，才能揚(yáng)長避短，使患者在更大程度上獲益。但無論如何，隨著全世界臨床試驗(yàn)數(shù)量的增加，HIPEC將有望成為卵巢癌治療中的另一種重要方式。