高強度聚焦超聲聯(lián)合GnRHa治療子宮腺肌病的長期療效分析

張楠，蘇敏君，周劍國，張振霖*

子宮腺肌病(adenomyosis,AD)是育齡婦女常見的良性婦科疾病，?？蓹z測到子宮內(nèi)膜浸潤或擴散至肌層。AD的發(fā)病率為10%～30%，常見于30～50歲婦女，但近年來，年輕女性的比例在逐漸增加?；疾D女的主要體征和癥狀包括月經(jīng)過多、痛經(jīng)和異常子宮出血，嚴重影響生活質量。此外，據(jù)報道AD還會顯著增加子宮內(nèi)膜癌和甲狀腺癌的風險[1]。

我院自2013年1月至2016年12月對104例AD患者應用高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)進行治療，隨訪36個月，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月至2016年12月在上海市松江區(qū)婦幼保健院經(jīng)超聲及造影確診為AD、不愿意行手術治療已采用HIFU聯(lián)合GnRHa治療(聯(lián)合組，104例)或單獨GnRHa治療(單藥組，98例)患者的臨床資料，患者在被告知不同治療方案詳細情況后自行選擇具體的治療方案。納入標準：① 經(jīng)陰道二維超聲確診為AD；② 18歲以上，未絕經(jīng)；③ 拒絕子宮切除術或子宮腺肌病灶切除術，或希望保留生育能力；④ 有痛經(jīng)癥狀；⑤ 治療病灶與表皮之間厚度的不小于11 cm；⑥ 患者子宮體積小于孕3月大小。

排除標準：① 懷孕或哺乳期婦女；② 疑似惡性腫瘤；③ 急性盆腔炎患者；④ 未完成3年隨訪期的患者。

1.2 儀器

超聲聚焦腫瘤消融機為上海愛申HIFU NIT9000型，超聲頻率為1 MHz±50 KHz，焦域區(qū)聲強>3 000 W/cm2，焦域范圍 (3×3×8)mm3，焦域區(qū)溫度范圍：65℃～100℃；彩色多普勒超聲診斷儀為美國GE公司LOGIQ5Expert 型；超聲造影劑為SonoVue 聲諾維(六氟化硫微泡)。

1.3 方法

1.3.1 HIFU治療要求 ① 超聲診斷及治療定位、監(jiān)控均采用LOGIQ5 Expert 型超聲診斷儀，保證檢查條件治療前后一致，觀察病灶內(nèi)部回聲強弱及血流分布情況并攝片記錄；② 所有患者治療前均進行血、尿、便、肝功能和心電圖常規(guī)檢查，明確有無禁忌證，簽署治療同意書，治療前取出宮內(nèi)節(jié)育器，月經(jīng)干凈后開始治療；③ 治療前1 d要求清淡飲食，治療時要求備皮、適度膀胱充盈及鎮(zhèn)痛。

1.3.2 HIFU治療過程 患者取仰臥位，根據(jù)腺肌病病灶的位置、范圍及周邊臟器等情況進行外置超聲探頭初步定位，經(jīng)激光燈標識指定使治療頭水囊與患者皮膚密切接觸，利用內(nèi)置超聲探頭完成對治療區(qū)域的再次定位后，開始計算機輔助下的溝邊治療。根據(jù)腺肌病累及范圍選擇治療區(qū)域和次數(shù)。采用點累及方式，每3 mm做一個切面，從點、線、面到體逐漸掃描方式，發(fā)射時間150～300 ms，間隔時間200～400 ms，每點陣發(fā)次數(shù)8～10次，每次治療時間40 min左右，治療過程中根據(jù)患者耐受力調(diào)整上述參數(shù)，同時觀察患者反應并記錄。治療后囑患者大量飲水及局部冰袋冷敷，無懷孕要求者講解治療后避孕。

1.3.3 GnRHa用藥 聯(lián)合組患者在最后一次HIFU消融后1周內(nèi)，肌注GnRHa(曲普瑞林)3.75 mg，每4周1次，共6次。單獨GnRHa組患者未接受HIFU治療，直接按上述方案給藥。

1.4 觀察指標和測量方法

1.4.1 痛經(jīng)及月經(jīng)量 以視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS) 標準進行評估： 0分:無痛；3分以下:有輕微的疼痛，能忍受；4～6分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受； 7～10分:患者有漸強烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲和睡眠。緩解情況判斷標準：完全緩解(complete remission，CR)：VAS分數(shù)與基線水平相比減少了80%以上。顯著緩解 (minor remission,MR)：VAS相比治療前水平減少50%～80%。部分緩解(partial response，PR)：VAS相比治療前水平下降20%～50%。未緩解 (no response，NR)：VAS有輕微的減少(<20%)，甚至高于基線。痛經(jīng)復發(fā)判斷標準：治療1年以后，VAS在隨后的任一時間點回復到治療前80%及以上的患者?；颊咧委熐凹爸委熀蟮脑陆?jīng)量均采取月經(jīng)量PBAC評分法進行評估。

1.4.2 子宮大小的判斷標準 患者子宮大小的測量通常選擇在月經(jīng)的第5～7 d進行；正常的子宮大小B超下參考范圍：縱徑為5.5～7.5 cm，前后徑3.0～4.0 cm，橫徑4.5～5.5 cm。分別測量子宮及其所含病灶的長度、寬度及厚度，子宮大小計算方法為：① 長度：子宮頸內(nèi)口至子宮底的距離；② 厚度：子宮底部最大的前后徑；③ 寬度：子宮底部最大的前后徑處的寬度。子宮按橢圓球計算：體積(cm3)=長度×寬度×厚度×0.5236；體積縮小百分比(%)=(治療前體積-治療后隨訪體積)/治療前體積×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者基本情況比較

兩組患者在年齡、孕產(chǎn)史、子宮及病灶大小和位置等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組基本情況比較 [例(%)]

2.2 治療前后痛經(jīng)緩解情況

聯(lián)合組治療痛經(jīng)總有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.153，P=0.001)，詳見表2。治療1年以后，聯(lián)合組累積6例患者痛經(jīng)復發(fā)，累積復發(fā)率為5.77%，顯著低于單藥組13例復發(fā)(13.27%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.97，P<0.05)。

表2 治療1年后痛經(jīng)癥狀緩解情況[例(%)]

2.3 治療前后子宮和病灶體積以及月經(jīng)量的變化

聯(lián)合組治療后1年內(nèi)子宮體積和AD病灶體積均逐漸縮小(見下頁圖1)，隨訪第2年和第3年略微上升。單藥組在治療后的下降趨勢與聯(lián)合組類似，但在治療后各時間點的子宮體積及病灶體積均顯著高于聯(lián)合組(P均 <0.05)。兩組患者月經(jīng)量PBAC評分均在治療后1年達到最低水平，第2、第3年略微上升。隨訪各時間點的觀察值均顯著低于治療前月經(jīng)量(P均<0.05)，聯(lián)合組在治療后的各時間點月經(jīng)量PBAC評分均顯著低于單藥組(P均<0.05)。詳見下頁表3。

注：A：治療前，AD病灶7 cm×5.5 cm;B：治療3個月后，AD病灶縮小至5 cm×4 cm，灰度明顯增加，顯示熱敏增加，治療效果良好。

表3 治療前后子宮和AD病灶體積變化

2.4 治療不良反應

在HIFU消融過程中，有2例患者發(fā)生輕微的血尿；在對癥治療后均改善。HIFU治療期間無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。最常見的不良事件為術后輕微的下腹部疼痛(35例)和少量陰道血流(26例)。1例患者臀部疼痛，1例腹脹，未進行對癥治療，1周內(nèi)均自發(fā)緩解。

3 討論

AD保守性治療后的復發(fā)一直是臨床上十分棘手的問題，因此，對于AD的長期管理在臨床上越來越受到重視。

傳統(tǒng)上，有癥狀的AD患者通常選擇的治療方法是子宮切除術。然而，這并不適合那些希望保留生育能力的女性。目前，對有癥狀的AD患者藥物治療顯示出更好的療效[2]。但是，目前仍然沒有可治愈AD的藥物，尚無標準治療手段。

GnRHa是與天然促性腺激素釋放激素(GnRH)結構相似的合成肽類化合物。應用GnRHa通過立即拮抗劑作用于垂體GnRH受體，阻斷促性腺激素的分泌，從而抑制卵巢功能，并在接下來的幾周內(nèi)導致嚴重的雌激素減少和一過性閉經(jīng)狀態(tài)[2-3]。閉經(jīng)可適當緩解痛經(jīng)癥狀，減少月經(jīng)血量。此外，GnRHa通過與GnRH受體的相互作用在子宮肌層內(nèi)具有直接的抗增殖活性[4]。因此，GnRHa可能參與了AD的消退和隨后的癥狀緩解[5]。然而，GnRHa僅能緩解短期臨床體征，停止治療后癥狀會復發(fā)[6-7]。

HIFU消融是一種新興的無創(chuàng)技術，用于治療各種惡性腫瘤和良性病變[8-10]。最近，HIFU被認為是AD患者理想的子宮保留術之一[11]。少數(shù)研究檢驗了HIFU治療癥狀性AD患者的有效性和安全性[12-15]。在一項Meta分析中，669例患者中有88%在12個月后癥狀緩解后獲得持續(xù)有效[16]。此外，HIFU的臨床益處包括癥狀嚴重程度評分降低25%～65%，生活質量評分從39%提高到85%，痛經(jīng)減少高達86%，子宮體積平均減少22%～54%[17]。兩項研究報告了HIFU單一治療后一年AD復發(fā)率為5.4%～10.3%[14,17]。

HIFU和GnRHa聯(lián)合治療AD也被報道可以減少子宮體積、AD病灶體積和月經(jīng)血量[17]。不過，后續(xù)隨訪時間相對較短。因此，HIFU消融和GnRHa治療女性AD的長期療效和安全性仍有待評估。

先前也有研究表明，與單一的HIFU治療相比，HIFU和二甲雙胍聯(lián)合治療AD的效果更好，盡管HIFU單一治療可以顯著減少月經(jīng)量和疼痛[18]。Guo Y等[19]的一篇報道提示GnRHa與HIFU聯(lián)合治療也可提高HIFU消融的近期臨床療效。提示HIFU消融對AD有積極作用，與其他藥物有協(xié)同作用，可提高療效。

在本研究中，對于接受HIFU聯(lián)合GnRHa治療的AD患者，治療后子宮和病灶體積明顯縮小。HIFU聯(lián)合GnRHa治療后6個月，子宮平均體積縮小45%，子宮腺肌瘤體積縮小85%。經(jīng)HIFU治療后，痛經(jīng)、月經(jīng)過多也明顯緩解。這些結果與單獨應用HIFU消融的先前研究一致[20]。在一項對比研究中，單純HIFU和HIFU聯(lián)合GnRHa的一年子宮體積縮小率分別為30%和40%，AD病變縮小率分別為44%和54%[21]。

之前有兩項研究評估了AD的復發(fā)率，其中單獨應用了HIFU[14,17]。復發(fā)率為5.4%～10.25%。本研究結果揭示了5.8%的復發(fā)率；作為對比，GnRHa單藥組復發(fā)率為13.3%。這也在一定程度上肯定了HIFU治療對于痛經(jīng)癥狀長期控制方面具有良好的效果。

目前的研究大都為檢測HIFU聯(lián)合GnRHa治療AD的遠期療效。這些研究中的大多數(shù)隨訪時間在1年內(nèi)[21-23]。一項隨訪2年的研究顯示，HIFU單藥治療月經(jīng)不調(diào)和月經(jīng)過多的應答率分別為82%和79%[20]，似乎低于我們在HIFU治療后兩年的結果97%和97%。在另一項中位隨訪時間為40個月的研究中，83%的患者觀察到痛經(jīng)的緩解[24]，這也低于本研究在消融后48個月的結果93.5%?；谝陨媳容^，我們推論HIFU聯(lián)合治療可能比單純HIFU消融提供更好的遠期療效。

本研究存在的局限性：首先，不是前瞻性隨機對照試驗，不能被認為是HIFU消融治療AD患者的最高水平的證據(jù)。第二，樣本量不夠大，這可能會引起一定程度的偏倚。此外，沒有評估AD厚度和結果之間的關系，這可能是一個關鍵的結論[25]。第三，沒有選取HIFU消融單獨治療組作為對比組，這主要是由于在我們的臨床實踐中采用單獨HIFU消融治療AD的患者樣本較少(<15例)，這和本研究中選擇的兩個觀察組在樣本量上不匹配，故而我們放棄該組的對比分析。但本研究對于HIFU、GnRHa聯(lián)合治療的療效和安全性進行了較為長期(3年)的隨訪報道，這在臨床實踐中可能有一定的價值。

綜上所述，HIFU治療聯(lián)合GnRHa輔助治療可以明顯緩解AD患者的長期痛經(jīng)癥狀，縮小子宮和病灶體積，能有效控制AD的遠期復發(fā)率，相比GnRHa單藥治療是更加優(yōu)效的治療策略之一。但還需要更多的大樣本和設計良好的隨機對照研究來進一步驗證。