未分化結(jié)締組織病與不良妊娠

萬麗琴，陳建明

未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)是指具有一項以上結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)的臨床癥狀或體征，伴有一項以上自身抗體陽性，但又不符合任何一種確定的CTD的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)。

目前，在生殖免疫和產(chǎn)科領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)部分反復(fù)流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)患者自身免疫抗體檢測異常，但多數(shù)缺乏癥狀，給臨床醫(yī)生帶來困惑。這些患者孕前、孕后及產(chǎn)后是否需要抗免疫治療？如何治療？由于沒有UCTD合并妊娠的相關(guān)指南和共識，一些醫(yī)師忽視了這部分患者的UCTD疾病本質(zhì)及其潛在的發(fā)展風(fēng)險，未能在孕期密切監(jiān)測和及時治療，以至部分孕婦在妊娠過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。本文將闡述UCTD與不良妊娠，以提高臨床醫(yī)生對UCTD導(dǎo)致不良妊娠的認識。

1 未分化結(jié)締組織病與不良妊娠

UCTD被認為CTD的疾病早期階段，未發(fā)現(xiàn)UCTD有特征性的臨床表現(xiàn)和特異性的實驗室指標(biāo)。病情演變是UCTD疾病過程中最為突出的特點。30%的UCTD患者在患病3～5年后會確診為某種CTD；50%～60%的患者維持在UCTD狀態(tài)；10%～20%的患者病情呈現(xiàn)逐漸減輕，最終未進展為CTD。如果UCTD患者在發(fā)病的12個月內(nèi)未進展為某一種確定的CTD，大多數(shù)患者在10年后仍然能保持未分化狀態(tài)，故UCTD預(yù)后較好。

在RSA患者中，發(fā)現(xiàn)UCTD合并妊娠較常見，妊娠后UCTD患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險明顯增加。妊娠期間單純自身抗體陽性而無CTD任何癥狀，也有可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。Spinillo等[1]報道1 210名既往無風(fēng)濕病病史的早孕婦女中，罹患UCTD比例高達25%，提示孕期患UCTD比其他確定的CTD比例更高。Arsenio等[2]對2 458例患者進行了隊列研究，發(fā)現(xiàn)妊娠結(jié)局中流產(chǎn)死產(chǎn)3.23%、子癇11.29%、 胎兒發(fā)育遲緩8.06%、早產(chǎn)3.23%，其他有胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB)、新生兒狼瘡等。隨著病情的進展，部分UCTD逐漸轉(zhuǎn)化進展為紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、抗磷脂綜合征(anti-phospholipid syndrome，APS)、干燥綜合征(sjogren syndrome，SS)、多發(fā)性肌炎和皮肌炎(polymyositis，PM/dermatomyositis，DM)、硬皮病(systemic sclerosis，SSc)等。

診斷UCTD可以對孕婦進行恰當(dāng)?shù)拿庖吒深A(yù)治療，全孕期定期檢測異常自身抗體，根據(jù)檢查結(jié)果和臨床癥狀調(diào)整治療方案。孕期要警惕SLE、APS、SS、PM/DM、SSc等風(fēng)濕免疫病相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥及不良妊娠的發(fā)生，在孕前提早準(zhǔn)備，只有在較好地調(diào)節(jié)了免疫狀態(tài)后方可備孕，必要時可由風(fēng)濕科醫(yī)師全程參與監(jiān)控UCTD病情進展及產(chǎn)后隨訪[3]。

2 未分化結(jié)締組織病的流行病學(xué)

因為缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和患者就診時的隨機性，目前尚未有公認的UCTD發(fā)病率數(shù)據(jù)。一般認為，UCTD多數(shù)發(fā)生在32～44歲的育齡期女性，平均40歲左右，占UCTD患者總數(shù)的80%～99%。UCTD發(fā)病與性別有關(guān)，男女發(fā)病比例約為1∶4～6。本病可見于所有種族，白色人種發(fā)病率較高。

3 未分化結(jié)締組織病的病因

UCTD病因和發(fā)病機制尚不明確。遺傳因素、自身抗體、T淋巴細胞和B淋巴細胞異常、環(huán)境因素等可能與發(fā)病有關(guān)。某些環(huán)境因素作用于易感個體，引起體內(nèi)免疫紊亂，因而與體內(nèi)白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)有一定的相關(guān)性[4]。環(huán)境因素中化學(xué)物品的接觸被認為較為重要，如長期接觸化學(xué)物品、體內(nèi)導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)和矯形手術(shù)的金屬固定支架等醫(yī)用的植入物，可增加UCTD發(fā)病風(fēng)險。UCTD患者孕期病情復(fù)發(fā)、加重或病情反復(fù)，提示孕期性激素水平的變化和雌孕激素比例失衡，可能與UCTD的發(fā)生有關(guān)。

4 未分化結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn)

本病常隱匿起病，患者往往先出現(xiàn)血清自身抗體陽性，再出現(xiàn)臨床癥狀。臨床表現(xiàn)較輕，不明原因的疲乏和/低熱為UCTD的全身表現(xiàn)，同時伴有一項或一項以上以下癥狀：多關(guān)節(jié)痛和/或多關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、面部紅斑、口腔黏膜潰瘍、漿膜腔積液、尿蛋白陽性等。亦有患者以光敏性皮炎及口干、眼干為首發(fā)表現(xiàn)。有關(guān)節(jié)病變和雷諾現(xiàn)象的UCTD患者容易發(fā)展為SLE。

UCTD 的臨床表現(xiàn)多種多樣，可出現(xiàn)各種結(jié)締組織病癥狀，其中關(guān)節(jié)癥狀、雷諾現(xiàn)象和皮膚黏膜表現(xiàn)最常見[5]。UCTD臨床癥狀出現(xiàn)的概率約為：關(guān)節(jié)痛37%～80%，雷諾現(xiàn)象33%～56% ，關(guān)節(jié)炎14%～86%，白細胞減少l1%～41%，干眼病7%～41%，口干燥癥狀12%～36%，光敏感10%～24%，貧血16%～23%，漿膜炎5%～16%，顴部紅斑6%～13%，口瘡病3%～27%，ANA陽性58%～90%，血小板減少2%～33%。

5 妊娠合并未分化結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)

RSA是APS、SLE、SS等CTD的臨床表現(xiàn)，也是UCTD的常見臨床表現(xiàn)；因此，對于≥一項自身抗體陽性、有或沒有CTD臨床表現(xiàn)的RSA患者，可以診斷為UCTD。

5.1 妊娠合并未分化結(jié)締組織病對孕婦的影響

妊娠是UCTD重要誘因之一，這類患者孕期可能出現(xiàn)UCTD病情復(fù)發(fā)、加重甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。文獻報道，妊娠可導(dǎo)致25%～30%的UCTD病情復(fù)發(fā)，5%～10%的妊娠合并UCTD可進展為確定的CTD，如SLE、SS、APS、RA、SSc、炎癥性肌病、血小板進行性減少、心肌炎、間質(zhì)性肺炎、血管炎、子癇前期等[6]。

5.2 妊娠合并未分化結(jié)締組織病對胎兒的影響

妊娠合并UCTD患者，妊娠期間可發(fā)生早孕流產(chǎn)、中晚孕死胎、胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、死產(chǎn)、CHB、新生兒狼瘡等。

妊娠前已確診的穩(wěn)定性UCTD患者發(fā)生不良妊娠風(fēng)險僅輕度增加，而在妊娠期新診斷的UCTD患者發(fā)生不良妊娠風(fēng)險明顯增加。131例妊娠早期新診斷的UCTD患者發(fā)生胎兒生長受限或子癇前期風(fēng)險較對照組高4倍，占所有胎兒生長受限或子病前期患者的19%[7]。

診斷UCTD的自身抗體眾多，每一種抗體都可能與不良妊娠相關(guān)?？沽字贵w(antiphospholipid antibodies,APL)是診斷APS的抗體，是導(dǎo)致反復(fù)早孕流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、血小板減少、血栓的自身抗體；抗SSA/Ro、SSB/La抗體是診斷原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征的自身抗體；這些自身抗體也常常出現(xiàn)UCTD、SLE等自身免疫性疾病中?？筍SA/Ro、SSB/La抗體在妊娠第16～30周通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，造成新生兒狼瘡或CHB，表現(xiàn)為胎兒心動過緩。未治療的CHB胎兒或新生兒死亡率約14%～34%，并且大部分活產(chǎn)的患兒需要終身植入起搏器治療。胎兒水腫及心室率<55次/mim是胎兒死亡的危險因素[8]。

6 實驗室及輔助檢查

UCTD的疾病發(fā)展特點是自身抗體出現(xiàn)異常早于臨床表現(xiàn)。因此，對于既往出現(xiàn)過不明原因的不良妊娠患者，包括先兆流產(chǎn)、死胎、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、子癇前期、早產(chǎn)等，即使尚未出現(xiàn)CTD的臨床表現(xiàn)，也應(yīng)進行自身抗體的檢測。

ANA是抗細胞內(nèi)所有抗原成分的自身抗體的總稱。ANA滴度越高，患自身免疫性疾病的可能性越大，但抗體滴度高低與病情的嚴(yán)重性及活動度無關(guān)。風(fēng)濕性疾病的患者抗體滴度往往比非風(fēng)濕性疾病要高，有些甚至終身ANA陽性[9]。UCTD患者ANA陽性最為常見，陽性率在55%～100%，平均58%左右；以斑點型最為常見，均質(zhì)型和核周型較少見。少部分患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子(RF)、抗RNP抗體、抗SSA或SSB抗體陽性。約7%～13%的UCTD患者患有自身免疫性甲狀腺疾病。

檢測抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigens,ENA)抗體譜可排除SLE、SS、SSc、PM/DM等CTD。檢測RF、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)以排除類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)。

UCTD患者妊娠前或妊娠后檢測標(biāo)準(zhǔn)APL 3項，包括抗心磷脂抗體(ACL)、狼瘡抗凝物(LA)、β2-糖蛋白1-抗體(β2-GP1-Ab)，以排除APS，尤其是既往有血管栓塞或病理妊娠史，或出現(xiàn)血小板減少的患者。

UCTD患者血常規(guī)檢測可見白細胞計數(shù)減少、血小板減少或貧血。尿常規(guī)可發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿等。部分患者轉(zhuǎn)氨酶升高，常提示自身免疫性肝損害。部分UCTD患者超聲檢查可發(fā)現(xiàn)肝、脾、淋巴結(jié)腫大，X線檢查可發(fā)現(xiàn)心包或胸腔積液。

7 未分化結(jié)締組織病的診斷

UCTD尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠實驗室檢查和臨床表現(xiàn)。臨床上出現(xiàn)一項以上的典型CTD的癥狀、體征，或不良妊娠史，同時伴ANA陽性(兩次不同時間檢測到抗核抗體≥1∶80)，但不符合任何一種確定的CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

建議在不同的時間、不同的實驗室兩次檢查確認ANA>1∶80，可以避免或減少由于檢驗誤差造成的誤診。

UCTD需要與SLE、PM/DM、SS、RA、重疊綜合征鑒別。

8 未分化結(jié)締組織病的治療

對癥治療：多數(shù)UCTD患者的臨床表現(xiàn)較輕，治療目的在于減輕患者的臨床癥狀，使病情長期緩解和控制，防止UCTD發(fā)展為CTD。

妊娠期治療：主要是防止不良妊娠的發(fā)生，提高保胎成功率。孕期用藥特別強調(diào)對母胎的安全性，嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥，參照藥物說明書及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜沧R和指南，選擇恰當(dāng)?shù)乃幬铩?/p>

產(chǎn)后治療：僅一項自身抗體低滴度異常，無CTD臨床癥狀，產(chǎn)后無需治療，定期復(fù)查異?？贵w；自身抗體異常，且有CTD癥狀，產(chǎn)后繼續(xù)按UCTD藥物治療。

8.1 一般治療

乏力、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛，可應(yīng)用非甾體類抗炎藥，雙氯芬酸鈉每日口服75 mg，或塞來昔布每日口服200 mg。

有雷諾現(xiàn)象的患者容易發(fā)展為SSc[10]，注意局部保暖，避免雙手接觸低溫環(huán)境，減少理化因素對手指的刺激。阿司匹林每日口服75～100 mg，或硝苯地平每日口服30 mg。

8.2 維生素D

維生素D缺乏所致的免疫紊亂可以引起UCTD病情活動和UCTD向CTD演變。文獻報道，以α骨化醇糾正維生素D缺乏，每日口服1.0 μg，治療5周效果最佳?？诜凉腔伎梢栽黾泳S生素D的水平，提高自然調(diào)節(jié)性T細胞，抑制外周血CD4+、CD25-細胞的增殖能力，恢復(fù)胸腺天然調(diào)節(jié)T細胞/Th17平衡[11]?？诜凉腔计陂g定期檢查肝功能，謹(jǐn)防肝功能損傷[12]。

8.3 糖皮質(zhì)激素

多數(shù)UCTD患者在妊娠前和妊娠期僅有ANA陽性，或伴有抗ENA抗體中的某些項目異常，有或無臨床癥狀，有或無臟器損害，孕期每天口服強的松5～10 mg或甲潑尼龍4～8 mg。UCTD患者器官受累者可加大劑量，口服強的松0.5 mg/kg/d，病情緩解后逐漸減量至5～10 mg/d，以小劑量維持。

對于患SS孕婦或抗SSA/Ro、抗SSB/La抗體陽性的孕婦，孕16～24周，每周做一次胎兒心臟彩超檢查；孕24～34周，酌情兩周做1次心臟彩超檢查。2014年美國心臟協(xié)會(AHA)胎兒心血管疾病診斷治療科學(xué)聲明建議，若孕期胎兒出現(xiàn)Ⅰ度或Ⅱ度心臟傳導(dǎo)阻滯，推薦地塞米松4～8 mg/d，從診斷開始用藥一直到出生[13]。對于孤立性Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯(不伴其他心臟炎癥表現(xiàn))，一般不推薦地塞米松治療。

長期口服地塞米松，孕婦的風(fēng)險有體質(zhì)量增加、多毛、失眠、高血壓、糖耐量異常、感染、白內(nèi)障和骨密度下降等；胎兒的風(fēng)險有羊水過少、生長發(fā)育受限和神經(jīng)發(fā)育損害等。故用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊，首先進行風(fēng)險評估，使用藥物后要密切觀察隨訪藥物療效和不良反應(yīng)[14]。

8.4 羥氯喹

羥氯喹為治療UCTD最常用的藥物。羥氯喹是抗瘧藥，具有抗炎、抑制免疫反應(yīng)亢進、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、阻斷炎癥因子合成作用及抑制補體相關(guān)的抗原抗體反應(yīng)作用，通過免疫調(diào)節(jié)以及其他機制而發(fā)揮抗風(fēng)濕作用。羥氯喹可降低20%的UCTD進展為明確風(fēng)濕免疫病的可能性；在非孕期UTCD患者中使用，可延緩發(fā)展為明確CTD的進程[15]。由于抗SSA抗體、抗SSB抗體在妊娠16～30周容易通過胎盤，建議備孕和/或孕16周內(nèi)盡快使用羥氯喹[16]，可以減少CHB的發(fā)生率，全孕期每日口服羥氯喹400 mg。

羥氯喹可抑制血小板凝集，產(chǎn)生對二磷酸腺苷誘導(dǎo)凝集的解聚作用，減少或阻斷血漿粘滯度的增加；能減少有ACL患者形成血栓的危險，能通過減少所形成血栓的大小而減少致命性的肺栓塞。羥氯喹可減少孕期APL陽性合并UCTD患者血栓的發(fā)生率，提高活產(chǎn)率及降低不良妊娠的發(fā)生。

羥氯喹的主要副作用是損傷視網(wǎng)膜，視覺發(fā)生變化，如對閃爍不耐受，夜間視力下降，周邊視力喪失，視物有缺損。對于存在視網(wǎng)膜病變高危因素的患者，建議用藥前常規(guī)檢查眼底，羥氯喹治療期間應(yīng)6～12個月接受1次眼科檢查。視網(wǎng)膜病變的高危因素包括：羥氯喹的累積劑量達1 000 g，服用羥氯喹超過7年，肥胖，嚴(yán)重肝腎疾病或高齡，既往存在視網(wǎng)膜、黃斑病變或白內(nèi)障。

羥氯喹藥性溫和、不良作用少，因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低，對妊娠期婦女、胎兒及新生兒均具有良好的安全性[17]，可以長期使用。但羥氯喹起效較緩慢，服藥3～4個月藥效才達高峰，建議在備孕期間就開始口服羥氯喹，待病情穩(wěn)定后再懷孕。

用藥方法：200～400 mg/d(6～7 mg/kg/d)，分1～3次口服。

8.5 免疫抑制劑

多數(shù)UCTD患者無須免疫抑制劑治療即可使病情緩解。如果對癥治療和適當(dāng)劑量的糖皮質(zhì)激素治療無效時，可以考慮使用免疫制劑聯(lián)合治療。對于多項自身抗體異常、臨床癥狀明顯的患者，孕期根據(jù)自身抗體檢測結(jié)果和病期需要，酌情加用硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)、環(huán)孢素(Ciclosporin,CsA)或他克莫司等免疫抑制劑。這幾種免疫抑制劑孕期和哺乳期可以安全使用[18]。

8.5.1 硫唑嘌呤 AZA一種是經(jīng)典的免疫抑制劑，可作為多種風(fēng)濕病的輔助治療，耐受性較好。主要不良作用為骨髓抑制(可逆性)，血白細胞減少。用藥方法：50～100 mg/d(1～2 mg/kg/d)，分1～2次口服。

8.5.2 環(huán)孢素 CsA對母-胎界面具有雙向調(diào)節(jié)作用，即對免疫細胞具有抑制作用，而對滋養(yǎng)細胞生物學(xué)功能則具有升調(diào)節(jié)作用，可明顯改善免疫因素導(dǎo)致的RAS患者妊娠結(jié)局。主要用于器官移植和各種自身免疫性疾病的治療。常見不良作用為肝腎功能異常、血壓升高。用藥方法：100～150 mg/d(2～3 mg/kg/d)，分2～3次口服。

8.5.3 他克莫司 他克莫司結(jié)構(gòu)與CsA不同，作用機制類似，其免疫抑制特性與CsA類似而且效率更強。他克莫司作用強大且不良反應(yīng)較CsA少，對細胞免疫和體液免疫的抑制作用是CsA的10倍和100倍。主要用于器官移植和各種自身免疫性疾病的治療。用藥方法：通?？诜┝繛?.05～0.25 mg/kg/d；理想劑量為0.03～0.06 mg/kg/d，分2次。

8.6 抗凝劑

產(chǎn)科APS或非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS[19]患者往往合并UCTD，妊娠期增加了不良妊娠的發(fā)生率。妊娠期口服阿司匹林(75～100 mg/d)、羥氯喹，注射低分子肝素。典型產(chǎn)科APS全孕期注射低分子肝素，產(chǎn)后酌情注射低分子肝素2～6周。低分子肝素預(yù)防劑量100 IU/kg/d，治療劑量200 IU/kg/d，分1～2次皮下注射。

8.7 免疫球蛋白

免疫球蛋白能抑制自身反應(yīng)性B淋巴細胞克隆生長，中和某些細胞因子；在自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病中可以中和自身抗體，調(diào)節(jié)T淋巴細胞功能。孕期若UCTD未得到有效控制、或發(fā)生與免疫相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥時，可靜脈滴注免疫球蛋白和血漿置換等治療，多用于危急重癥的短期過渡治療。

用藥方法：一般使用劑量為0.3～0.4/kg/d，連續(xù)3～4 d靜脈滴注，1個月后可以重復(fù)使用；或每周靜脈滴注1次，每次10～25 g。

妊娠合并UCTD需要產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科共同關(guān)注、加強管理。孕前治療使病情緩解和控制，孕期治療防止不良妊娠的發(fā)生，提高保胎成功率。全孕期監(jiān)測母胎情況，每4～8周復(fù)查自身免疫抗體，酌情超聲檢查；根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查了解UCTD病情演變，合理選擇對母體及胎兒安全的藥物治療，減少孕期各種并發(fā)癥的發(fā)生，保障母胎的孕期安全。