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    體外受精-胚胎移植前宮腔內(nèi)環(huán)境評(píng)估及處理的臨床應(yīng)用進(jìn)展

    2021-04-17 23:32:39王媛媛龔照劉文娟阮建興翁慧男劉風(fēng)華
    關(guān)鍵詞:宮腔積宮腔內(nèi)膜炎

    王媛媛 龔照 劉文娟 阮建興 翁慧男 劉風(fēng)華

    廣東省婦幼保健院生殖健康與不孕癥科,廣州 511400

    自從20 世紀(jì)70 年代世界第一例體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)嬰兒成功誕生以來(lái),人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)發(fā)展迅猛,正常的宮腔內(nèi)環(huán)境是IVF-ET成功的必要條件,在不孕女性中,宮腔內(nèi)異常病變發(fā)生率為10%~15%,而在反復(fù)移植失敗的患者中,這一比例高達(dá)50%。常見的宮腔內(nèi)異常病變包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮黏膜下肌瘤、宮腔粘連、慢性子宮內(nèi)膜炎、縱隔子宮等,均可能導(dǎo)致ART 不良結(jié)局,因此宮腔內(nèi)環(huán)境評(píng)估是不孕癥患者的常規(guī)檢查項(xiàng)目。常用的評(píng)估方法包括經(jīng)陰道超聲檢查(transvaginal ultrasonography,TVS)、子 宮 輸 卵 管 造 影(hysterosalpingography,HSG)、宮腔注水超聲(saline infusion sonohysterography,SIS)以及宮腔鏡檢查,恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估及處理有助于提高IVF-ET 的臨床妊娠率[1-2]。本文擬對(duì)IVF-ET前宮腔內(nèi)環(huán)境的評(píng)估及處理的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 宮腔內(nèi)環(huán)境的評(píng)估

    1.1 TVS、HSG 和 SIS TVS 操作簡(jiǎn)易安全,是臨床最常用的評(píng)估方法,包括了解子宮內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜回聲性狀,有無(wú)解剖結(jié)構(gòu)異常、宮腔內(nèi)占位、宮腔粘連等;觀察內(nèi)膜有無(wú)異常蠕動(dòng)波(endometrial peristalsis wave,EPW)[1],測(cè)量子宮內(nèi)膜血流阻力,了解子宮內(nèi)膜血運(yùn)等。子宮內(nèi)膜厚度與子宮功能狀態(tài)相關(guān),可能預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity,ER),但子宮內(nèi)膜厚度與ART妊娠結(jié)局是否相關(guān)仍存在爭(zhēng)議。近年來(lái)越來(lái)越多的研究認(rèn)為單純用子宮內(nèi)膜厚度不能預(yù)測(cè)ART的妊娠結(jié)局。

    HSG 用于初步評(píng)估子宮腔情況、輸卵管通暢程度,在評(píng)估先天性子宮畸形整體解剖情況、宮腔粘連導(dǎo)致宮腔缺損方面,有獨(dú)到優(yōu)勢(shì),但存在一定的假陰性結(jié)果。2014 年Bakas 等的研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于TVS 和HSG 均陰性的不孕癥患者,ART 前再行宮腔鏡檢查,發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)異常比率達(dá)23.7%(息肉、黏膜下肌瘤、縱隔子宮、粘連),因此TVS或HSG的假陰性結(jié)果可能導(dǎo)致ART 成功率下降。SIS 同樣也因其操作簡(jiǎn)易、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn),有一定的臨床應(yīng)用前景,但靈敏度(41.2%)及陰性預(yù)測(cè)值(81.1%)明顯低于宮腔鏡檢查[2]。

    1.2 宮腔鏡檢查 根據(jù)2012 年婦科宮腔鏡診治規(guī)范及2020 年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國(guó)婦科腔鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)《子宮腔內(nèi)病變的宮腔鏡診治專家共識(shí)》[3],不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、異常子宮出血均為宮腔鏡檢查指征,對(duì)于宮內(nèi)病變的診斷,宮腔鏡檢查的靈敏度顯著高于TVS 和HSG(分別為97.26%、89.04%和21.60%)。但也有研究認(rèn)為,IVF-ET 前常規(guī)行宮腔鏡檢查并不能使患者額外獲益;2016 年Lancet發(fā)表的2 篇(THOPY、inSIGHT)研究文章表明,不論是初次行ART 或是RIF 的患者,如果TVS 結(jié)果正常,行宮腔鏡檢查并未能提高活產(chǎn)率[4-5]。

    2 宮腔內(nèi)異常病變的處理

    2.1 子宮內(nèi)膜息肉 子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜最常見的良性病變,是受雌激素持續(xù)作用影響引起的局灶性增生,同時(shí)與慢性炎癥刺激有關(guān)。研究顯示子宮內(nèi)膜息肉同時(shí)合并慢性子宮內(nèi)膜炎的比率明顯升高,行子宮內(nèi)膜息肉剔除后,再進(jìn)行抗生素治療,有助于提高臨床妊娠率[6]。既往研究提示,6.0%~27.0% 的子宮內(nèi)膜息肉會(huì)自然消退,子宮內(nèi)膜息肉惡變率0.8%~4.9%,所以對(duì)于體積小的(≤10 mm)、無(wú)臨床癥狀的內(nèi)膜息肉,可考慮期待治療。但ART前或過(guò)程中持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜息肉可能影響妊娠結(jié)局,國(guó)內(nèi)外共識(shí)均建議行宮腔鏡下內(nèi)膜息肉剔除[3]。盡管子宮內(nèi)膜息肉手術(shù)治療效果可,但術(shù)后復(fù)發(fā)率高,為2.5%~43.6%,對(duì)于多發(fā)子宮內(nèi)膜息肉,如息肉數(shù)量≥6 個(gè),或合并子宮內(nèi)膜異位癥、或既往有息肉手術(shù)病史,都是內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的高危因素,對(duì)于合并復(fù)發(fā)高危因素的人群,建議子宮內(nèi)膜息肉剔除術(shù)后次月即可考慮進(jìn)行促排卵治療或胚胎移植[7]。

    2.2 子宮黏膜下肌瘤 2017 年子宮肌瘤的診治中國(guó)專家共識(shí)指出,黏膜下肌瘤顯著降低妊娠率,應(yīng)在妊娠前進(jìn)行宮腔鏡下肌瘤切除;肌壁間肌瘤長(zhǎng)徑≥4 cm,盡管無(wú)宮腔形態(tài)改變,但仍影響ART 妊娠結(jié)局,應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)[8-9]。宮腔鏡組織切除系統(tǒng)(hystero-scopic morcellation),又稱宮腔旋切系統(tǒng),簡(jiǎn)稱“美奧舒”,是近年來(lái)新興的手術(shù)方式,與傳統(tǒng)的宮腔鏡電切相比,可以在組織切除的同時(shí)取出標(biāo)本,該手術(shù)方式的優(yōu)勢(shì)是手術(shù)時(shí)間更短,切除病變更徹底,手術(shù)并發(fā)癥如子宮穿孔、宮腔粘連、內(nèi)膜損傷等發(fā)生的概率更低[10]。

    2.3 宮腔粘連 宮腔粘連是機(jī)械原因造成的子宮內(nèi)膜基底層損傷,致使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)困難,宮腔或?qū)m頸部分甚至完全粘連,內(nèi)膜明顯變薄或無(wú)法生長(zhǎng)。宮腔鏡手術(shù)的推廣應(yīng)用提高了宮腔粘連的診斷效率,但宮腔粘連的治療仍是臨床一大難點(diǎn)。目前臨床的治療方式包括:雌孕激素治療、中藥治療、仿生電刺激盆底治療、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療[11]、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療[12]等;手術(shù)治療包括宮腔鏡下宮腔粘連松解分離、宮腔內(nèi)支架屏障物放置等,但總體治療效果不盡如人意。宮腔粘連的嚴(yán)重程度與治療方案的選擇和患者預(yù)后相關(guān),因此如何對(duì)宮腔粘連進(jìn)行診斷評(píng)估是臨床診療的重點(diǎn)。目前國(guó)際上常用兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society,AFS)和歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(European Society of Gynecological Endoscopy,ESGE)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)在2015 年修訂了中國(guó)共識(shí),提出了國(guó)內(nèi)宮腔粘連診斷分級(jí)和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),建議行ART治療的女性,尤其合并卵巢儲(chǔ)備功能下降時(shí),可考慮先促排卵治療取卵后行全胚胎凍存,待宮腔粘連治療后再予以移植胚胎。輕度宮腔粘連術(shù)后應(yīng)及早行促排卵治療或胚胎移植,中、重度宮腔粘連經(jīng)過(guò)治療,子宮內(nèi)膜厚度可達(dá)到7 mm以上時(shí),可進(jìn)行促排卵治療或胚胎移植[13]。

    2.4 宮腔積液 文獻(xiàn)報(bào)道宮腔積液在IVF-ET 中的發(fā)生率為4.2%~11.1%。生理狀態(tài)下,伴隨卵泡的發(fā)育,雌激素水平上升,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、整合素、生長(zhǎng)因子的分泌增加,子宮內(nèi)膜增殖,新生血管生成和血管通透性增加,導(dǎo)致宮腔內(nèi)液體分泌增加,控制性超促排卵過(guò)程中由于促排卵藥物使多卵泡發(fā)育,體內(nèi)雌激素水平較生理狀態(tài)顯著升高,加重宮腔積液產(chǎn)生[14-15]。病理狀態(tài)下,如輸卵管積液,輸卵管內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜同步分泌增加。研究顯示,輸卵管性不孕患者中出現(xiàn)宮腔積液者達(dá)8%,而非輸卵管性不孕患者中僅為3.3%。而宮腔感染,如急慢性子宮內(nèi)膜炎、宮頸狹窄、宮頸粘連、IUA、子宮腺肌病等均有可能導(dǎo)致宮腔內(nèi)液體積聚[16]。

    病理性宮腔積液可對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響,應(yīng)取消胚胎移植,篩查病因,并進(jìn)行相應(yīng)處理,如超聲引導(dǎo)下抽吸宮腔積液等方法對(duì)癥治療。與輸卵管積水相關(guān)的宮腔積液,應(yīng)在胚胎移植前行手術(shù)治療,包括腹腔鏡下輸卵管近端結(jié)扎術(shù)、輸卵管遠(yuǎn)端造口術(shù)、輸卵管切除術(shù)、輸卵管穿刺抽吸術(shù)、輸卵管栓塞術(shù)[17]。對(duì)于子宮內(nèi)膜炎所致的宮腔積液,可抽吸宮腔積液行細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)及子宮內(nèi)膜CD138 檢查,應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇抗生素治療,再行胚胎移植;若細(xì)菌培養(yǎng)陰性,但CD138達(dá)到慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于口服抗生素?zé)o效的患者,可改行抗生素宮腔灌注,待糾正子宮內(nèi)膜炎性狀態(tài)后,再行胚胎移植可改善助孕結(jié)局[18]。

    2.5 慢性子宮內(nèi)膜炎 隨著近年來(lái),慢性子宮內(nèi)膜炎與不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、RIF的研究逐步深入,許多研究提示慢性子宮內(nèi)膜炎對(duì)妊娠結(jié)局有多重不利影響。炎癥因子可能通過(guò)影響類固醇激素受體的功能進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜蛻膜化,誘導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生有毒介質(zhì),影響胚胎著床[19]。目前子宮內(nèi)膜檢出漿細(xì)胞是子宮內(nèi)膜炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn),多數(shù)研究提示,行子宮內(nèi)膜CD138 標(biāo)記的漿細(xì)胞>5 個(gè)/高倍視野,診斷慢性子宮內(nèi)膜炎[20],宮腔鏡檢查的廣泛應(yīng)用提高了疾病檢出率,宮腔鏡下見子宮內(nèi)膜草莓樣出血灶、微小息肉、血管增生等,均可作為診斷條件。藥物治療給予口服強(qiáng)力霉素 0.1 g,bid*14;或左氧氟沙星 0.2 g,bid*14,聯(lián)合甲硝唑0.2 g,bid*14;研究顯示抗生素治療慢性子宮內(nèi)膜炎可明顯提高妊娠率,改善妊娠結(jié)局[21]。

    2.6 子宮內(nèi)膜增生 WHO 2014 年修訂版子宮內(nèi)膜增生分類標(biāo)準(zhǔn),分為兩類:子宮內(nèi)膜增生不伴不典型增生(endometrial hyperplasia without atypia,EH)和子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical hyperplasia,AH)。2017 年中國(guó)子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)指出,EH 患者如有生育要求,需要積極逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生,盡快助孕。口服孕激素或局部治療為首選,宮內(nèi)節(jié)育器LNG-IUS其內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)率可達(dá)100%。AH發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的概率有14%~30%,活檢病理合并子宮內(nèi)膜癌的比例達(dá)19%~45%,如患者仍有強(qiáng)烈生育要求,需充分告知藥物保守治療等獲益以及保留生育力的風(fēng)險(xiǎn)。在選擇藥物保守治療之前,應(yīng)進(jìn)行包括盆腔MRI 檢查、宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜病理、排除轉(zhuǎn)移病灶等全面評(píng)估。大劑量孕激素治療是藥物治療首選,LNG-IUS 對(duì) AH 的逆轉(zhuǎn)率約 90%[22],內(nèi)膜病理逆轉(zhuǎn)后(至少1 次內(nèi)膜活檢陰性),應(yīng)盡快妊娠,因此類患者易合并排卵障礙、卵巢功能減退等疾病,生育力低下,應(yīng)積極進(jìn)行助孕治療。

    2.7 先天性子宮畸形 目前普遍的共識(shí)和指南是對(duì)“有癥狀的”子宮發(fā)育異常進(jìn)行處理,ESHRE/ESGE 分類按照臨床意義(主要指生殖預(yù)后)從輕到重將子宮的發(fā)育異常分為形態(tài)異常子宮(dysmorphic,U1)、縱隔子宮(septate,U2)、雙體子宮(bicor?poreal,U3)、單角子宮(hemi,U4)、發(fā)育不全子宮(aplastic,U5)等??v隔子宮其妊娠丟失率可達(dá)60%,活產(chǎn)率只有6%~28%,而切除縱隔后活產(chǎn)率可達(dá)75%。雖然缺乏針對(duì)原發(fā)不孕合并縱隔子宮的隨機(jī)對(duì)照研究,但目前已有證據(jù)支持經(jīng)宮腔鏡預(yù)防性切除子宮縱隔,尤其是在ART之前有利于改善自然和人工助孕結(jié)局[23]。

    2.8 ER 子宮內(nèi)膜存在一個(gè)短暫的時(shí)期允許胚胎植入稱之為“種植窗”(window of implantation,WOI),在此時(shí)期子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接受能力表現(xiàn)為ER。有研究顯示約2/3 的胚胎植入失敗是由于ER 異常所致[24],關(guān)于 ER 和 WOI標(biāo)志性分子的研究成為臨床研究的熱點(diǎn)[25-26]。近十幾年來(lái),許多學(xué)者用基因芯片技術(shù)對(duì)月經(jīng)不同時(shí)期的子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析,通過(guò)尋找WOI 特征表達(dá)基因來(lái)建立ER 檢測(cè)方法。2011 年Díaz-Gimeno 等建立了基于基因芯片技術(shù)的 ER 診斷工具——ER 陣列(endometrial receptivity array,ERA),研究發(fā)現(xiàn)包括238 個(gè)基因在WOI 期間出現(xiàn)差異表達(dá),通過(guò)差異表達(dá)基因組成的陣列,進(jìn)行計(jì)算分析,將子宮內(nèi)膜活檢組織分為增殖性、接受前和接受性狀態(tài),用于推測(cè)患者的子宮內(nèi)膜狀態(tài),隨后進(jìn)行個(gè)性化胚胎移植。2018 年一項(xiàng)回顧性研究顯示,整倍體囊胚移植后的RIF 患者,根據(jù)ERA 結(jié)果進(jìn)行個(gè)性化胚胎移植,可明顯提高胚胎種植率和臨床妊娠率[27],也有不同的研究結(jié)果提出該技術(shù)并未改善IVF-ET 活產(chǎn)率[28]。目前該技術(shù)規(guī)范正在不斷完善中[28],因其顯著的臨床意義,有待進(jìn)一步推廣臨床應(yīng)用。

    2.9 薄型子宮內(nèi)膜 臨床上推薦在人絨毛膜促性腺激素(HCG)日或內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度<7 mm 時(shí)被稱為薄型子宮內(nèi)膜[29],病因復(fù)雜[30],包括機(jī)械創(chuàng)傷、雌孕激素受體缺乏或功能異常、慢性子宮內(nèi)膜炎等。薄型子宮內(nèi)膜的治療方案為綜合性治療,包括藥物治療,如雌孕激素、生長(zhǎng)激素;卵泡早期或黃體期進(jìn)行子宮內(nèi)膜搔刮,通過(guò)激發(fā)炎性反應(yīng),調(diào)整基因表達(dá)提高ER;予粒細(xì)胞刺激因子[31]、地塞米松、HCG 等進(jìn)行宮腔內(nèi)灌注;盆腔電生理治療,增加子宮內(nèi)膜血運(yùn)等。

    綜上所述,各類宮腔內(nèi)異常病變均可能影響妊娠結(jié)局,IVF-ET 前需常規(guī)進(jìn)行宮腔內(nèi)環(huán)境評(píng)估,包括經(jīng)TVS、HSG、SIS和宮腔鏡檢查等,發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)異常病變應(yīng)積極處理。尤其在RIF 的病例當(dāng)中,某些異常情況還可能重復(fù)出現(xiàn),或多個(gè)病因同時(shí)存在,必要時(shí)需重復(fù)評(píng)估。經(jīng)過(guò)多角度全面的評(píng)估及處理,改善宮腔內(nèi)環(huán)境,可明顯提高IVF-ET 的助孕成功率。

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