中藥復(fù)方治療咳嗽變異性哮喘研究進(jìn)展*

張海東，曲妮妮

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧沈陽(yáng)110032；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng)110032

近些年，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）發(fā)病率逐年升高，該病以“咳嗽”為主癥，臨床常以“咳嗽病”診治。CVA的發(fā)病機(jī)制與哮喘類似，基本上責(zé)之于氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性所導(dǎo)致的氣道收縮，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀［1］。CVA是一種非典型表現(xiàn)的哮喘，就診時(shí)常僅以咳嗽為主訴，但其咳嗽機(jī)制呈現(xiàn)為氣道高反應(yīng)性和支氣管舒張反應(yīng)性，故在臨床上一般被認(rèn)為是一類變異性哮喘［2］。目前，CVA發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，西醫(yī)以支氣管擴(kuò)張劑、激素、鎮(zhèn)咳藥等為主要治療手段，中醫(yī)則辨證治療該病，根據(jù)不同證型辨證施藥。CVA作為一種非典型的哮喘，咳嗽為其唯一或主要臨床表現(xiàn)，且不伴有喘息、呼吸困難等其他呼吸道癥狀。目前，多數(shù)研究認(rèn)為CVA在病理生理學(xué)特征及相關(guān)的免疫-炎癥反應(yīng)機(jī)制方面與典型哮喘具有相似性［3］。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究表明，如果不加以有效的治療和控制，CVA會(huì)進(jìn)一步損傷呼吸功能，影響小氣道功能與肺功能，若控制不佳或治療不及時(shí)，會(huì)發(fā)展為典型哮喘，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［4］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CVA的發(fā)病機(jī)制與哮喘類似，主要包括氣道免疫-炎癥機(jī)制與神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制及其相互作用［5］。本文主要從氣道免疫-炎癥機(jī)制探討中藥復(fù)方治療CVA研究的進(jìn)展，包括氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑3個(gè)方面。

中醫(yī)認(rèn)為CVA屬“咳嗽”，病因分為“外感”“內(nèi)傷”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也。”現(xiàn)代醫(yī)家一般認(rèn)為該病與肺、脾、腎、肝有關(guān)，而病機(jī)關(guān)鍵在風(fēng)、痰、虛、瘀，以風(fēng)為主。中醫(yī)根據(jù)該病的證候分為風(fēng)邪戀肺證、寒飲伏肺證、痰熱郁肺證、肝火犯肺證、肺陰虧損證、肺氣虧虛證6個(gè)證型［6］。

1 氣道慢性炎癥反應(yīng)

氣道慢性炎癥反應(yīng)由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子共同參與并相互作用。嗜酸粒細(xì)胞（eosinophil granulocyte，EOS）浸潤(rùn)是CVA慢性氣道炎癥的主要病理特點(diǎn)。研究表明，白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）／白細(xì)胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）／白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）與氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生和改善有著密切的關(guān)系［3］。IL-5作為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)的重要細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)骨髓產(chǎn)生EOS，導(dǎo)致組織EOS增多、浸潤(rùn)，從而引起氣道炎癥的發(fā)生并誘導(dǎo)氣道重塑。IL-10是一種與抑制哮喘炎癥機(jī)制有關(guān)的、廣泛的、具有免疫抑制和抗炎作用的細(xì)胞因子。閆偉等［7］研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯（組成：麻黃、桂枝、細(xì)辛、半夏、甘草、五味子、生姜、白芍）治療寒飲伏肺型哮喘，可使體內(nèi)外周血的IL-5降低，從而減少氣道炎癥的發(fā)生，抑制哮喘炎性細(xì)胞的聚集和浸潤(rùn)。虞琳等［8］通過(guò)一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，用麻杏石甘湯（組成：麻黃、杏仁、甘草、石膏）治療痰熱郁肺證哮喘模型，能上調(diào)輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1細(xì)胞因子IL-12的表達(dá)，下調(diào)Th2細(xì)胞分泌，促進(jìn)肺組織中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4（signal transducer and activator of transcription4，Stat4）的表達(dá)，減少氣道炎癥，從而控制疾病的發(fā)生發(fā)展。國(guó)內(nèi)最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，射干麻黃湯（組成：射干6 g，麻黃9 g，款冬花6 g，細(xì)辛3 g，紫菀6 g，五味子3 g，半夏9 g，生姜9 g，大棗3枚）主要通過(guò)抑制Th17細(xì)胞的生成，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的產(chǎn)生，導(dǎo)致Treg／Th17的平衡遭到破壞［9］，從而認(rèn)為射干麻黃湯可能是通過(guò)抑制IL-6表達(dá)、促進(jìn)IL-10表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)Treg／Th17失衡，減輕哮喘的氣道慢性炎癥。呼出氣一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）濃度是哮喘氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥敏感的標(biāo)志物，喻敏等［10］對(duì)96例重度哮喘患者應(yīng)用加味射干麻黃湯（組成：射干、炙麻黃、桔梗、大棗、五味子、杏仁、陳皮、紫苑各10 g，半夏15 g，細(xì)辛5 g）聯(lián)合西醫(yī)治療后，發(fā)現(xiàn)其FeNO的降低程度明顯優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)治療，可有效改善患者的肺功能及臨床癥狀。鄭亞閣［11］將通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥加止咳平喘方（組成：炙麻黃6 g，牛蒡子12 g，紫蘇葉15 g，紫蘇子15 g，枇杷葉10 g，前胡6 g，蟬蛻6 g，五味子24 g，地龍10 g）治療CVA，效果相較于單一西藥治療組改善明顯；觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FEV1／FVC、IL-10水平均顯著高于對(duì)照組，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平均顯著低于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率明顯低于單一西藥組，與上述研究相符，表明止咳平喘方治療CVA主要是通過(guò)抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)，從而改善患者肺功能，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。張晶潔等［12］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，加味芎蝎散可減少模型大鼠氣道炎癥細(xì)胞數(shù)量，緩解氣道內(nèi)的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。杜麗娟等［13］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，敏咳煎可通過(guò)降低炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，調(diào)節(jié)炎癥因子平衡，恢復(fù)氣道的免疫功能，從而達(dá)到治療目的。于華星［14］研究認(rèn)為，丹溪玉屏風(fēng)顆?？烧{(diào)節(jié)并改善炎癥因子與免疫因子的水平，提高治療的有效率與患者生活質(zhì)量。李翠玉等［15］認(rèn)為射干麻黃湯可通過(guò)介導(dǎo)免疫系統(tǒng)從而有效緩解CVA臨床癥狀，改善患者肺功能。

2 氣道高反應(yīng)性

氣道高反應(yīng)性（airway hyper reactivity，AHR）是指氣道對(duì)變應(yīng)原、理化因素、運(yùn)動(dòng)、藥物等多種刺激因素所呈現(xiàn)出的高度敏感狀態(tài)，是哮喘的重要特征。目前普遍認(rèn)為，氣道慢性炎癥是引起氣道高反應(yīng)性的重要因素。氣道平滑?。╝irway smooth muscle，ASM）細(xì)胞肥大、過(guò)度增殖被認(rèn)為是氣道高反應(yīng)性的病理基礎(chǔ)。ASM中含有多種收縮功能蛋白，當(dāng)受到變應(yīng)原或炎癥因子刺激后，ASM收縮，致使氣道狹窄，進(jìn)而引起氣道反應(yīng)性增高［4］。但Obasei［16］研究表明，早期氣道高反應(yīng)可能與EOS型慢性炎癥反應(yīng)無(wú)關(guān)。楊碩等［17］應(yīng)用沙丁胺醇?xì)忪F劑聯(lián)合射干麻黃湯治療51例寒哮患者，顯示射干麻黃湯組可顯著改善患者肺功能，與單純西藥治療相比，患者PEF變異率顯著下降，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性率明顯下降，氣道高反應(yīng)性下降，說(shuō)明射干麻黃湯可能對(duì)氣道高反應(yīng)性有改善作用。楊斌等［18］應(yīng)用加味芎蝎散（組成：川芎5 g，全蝎3 g，蘆根20 g，蓽茇1 g，半夏5 g，細(xì)辛1 g，五味子10 g，白前10 g）觀察CVA大鼠ASM自噬蛋白表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組CVA大鼠ASM自噬蛋白降低，認(rèn)為加味芎蝎散可能通過(guò)提高自噬蛋白的表達(dá)，抑制氣道平滑肌增生，從而降低氣道高反應(yīng)性。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明，IL-5可促進(jìn)EOS釋放，使其聚集于氣道，刺激肥大細(xì)胞增殖從而引起氣道慢性炎癥和氣道反應(yīng)性增高［19］。P物質(zhì)（substance P，SP）作為神經(jīng)介質(zhì)，通過(guò)激活中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等引起支氣管收縮、氣管黏液分泌，使氣道狹窄，增加氣流阻力，加重氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性［20］。李沫民等［21］通過(guò)臨床觀察證實(shí)應(yīng)用玉屏風(fēng)散（組成：黃芪15 g，白術(shù)30 g，防風(fēng)15 g）聯(lián)合孟魯司治療肺氣虧虛型CVA患者，療效明顯優(yōu)于單一西藥組，可顯著改善患者臨床癥狀。同時(shí)觀察用藥后患者血清IL-5和SP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，觀察組指標(biāo)下降更為明顯，提示玉屏風(fēng)散可能通過(guò)調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的IL-5和SP水平，降低氣道高反應(yīng)性，從而達(dá)到治療的目的。卞雅莉等［22］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，新加金水六君方（組成：熟地黃、半夏、當(dāng)歸、茯苓、橘紅、甘草、附子、細(xì)辛、五味子）可明顯改善氣道炎癥，從而減少氣道高反應(yīng)的發(fā)生。楊振等［23］經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散可調(diào)節(jié)CVA患者的免疫因子，降低氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性，且降低CVA的復(fù)發(fā)率，減少再次入院，提高生活質(zhì)量。高明等［24］通過(guò)對(duì)豚鼠的研究認(rèn)為，蘇黃止咳膠囊可改善CVA豚鼠的氣道阻力，降低氣道高反應(yīng)性。

3 氣道重塑

氣道重塑不是中醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，但其氣道炎性滲出等病理的改變，與中醫(yī)的痰瘀阻滯肺絡(luò)極為相似［29］。國(guó)外有研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)代謝限速酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及其抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of matrix metalloprotease-1，TIMP-1）系統(tǒng)失衡是引起炎癥及氣道細(xì)胞外基質(zhì)降解與結(jié)構(gòu)重塑的關(guān)鍵因素［25-26］。陳世偉等［27］應(yīng)用加味參附姜苓湯［組成：制附片10 g（先煎1 h），干姜15 g，紅參15 g（另燉，沖服），茯苓30 g，五味子15 g，細(xì)辛10 g，柴胡15 g，黃芩10 g，法半夏10 g，烏藥10 g（后下），雞血藤30 g，淫羊藿30 g，炙甘草15 g］治療圍絕經(jīng)期 CVA，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1均明顯下降，提示加味參附姜苓湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表達(dá)而降低氣道重塑。韓奔等［28］認(rèn)為應(yīng)用定喘止咳湯（組成：炙麻黃6 g，桑白皮15 g，紫蘇子10 g，黃芩10 g，款冬花10 g，杏仁10 g，蟬蛻6 g，甘草3 g）聯(lián)合吸入劑治療可有效減少CVA患者外周血中促氣道重塑指標(biāo)（結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、人軟骨糖蛋白-39、MMP-9、TIMP-1）的異常分泌，實(shí)現(xiàn)抑制氣道重塑、優(yōu)化氣道功能的作用。王晶波等［29］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，加減射干麻黃湯（組成：射干15 g，炙麻黃10 g，地龍10 g，生姜15 g，細(xì)辛3 g，半夏15 g，紫菀15 g，款冬花15 g，五味子10 g，大棗3枚）可能通過(guò)降低增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）水平及抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinases，ERK）、p-ERK、PCNA蛋白表達(dá)水平，抑制ASM增殖，從而阻止氣道重塑的發(fā)生。郭潔等［30］通過(guò)應(yīng)用自擬小青龍湯（僵蠶12 g，地龍12 g，胡頹子葉9 g，杏仁9 g，麻黃9 g，白芍9 g，細(xì)辛6 g，甘草6 g，干姜6 g，桂枝9 g，五味子6 g，半夏9 g）聯(lián)合其他療法治療寒哮患者，Th1／Th2型細(xì)胞因子及氣道重塑相關(guān)指標(biāo)均明顯改善，優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為自擬小青龍湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體Th1／Th2型細(xì)胞因子平衡逆轉(zhuǎn)和控制氣道重塑。朱文雄等［31］研究表明，清寧止咳顆粒可以通過(guò)改善肺部的病理組織與超微結(jié)構(gòu)，減少氣管的炎癥反應(yīng)，改善CVA患者臨床癥狀。張晶潔等［32］認(rèn)為加味芎蝎散通過(guò)緩解肺組織炎癥以及降低其肺組織內(nèi)Caspase3的表達(dá)，從而抑制氣道上皮細(xì)胞凋亡，減少氣道上皮損傷，達(dá)到治療的目的。陳錫培等［33］認(rèn)為止咳定喘湯可明顯增加CVA模型大鼠表面活性蛋白表達(dá)，避免肺泡塌陷，促進(jìn)肺組織修復(fù)，從而維持肺臟正常功能。

4 總結(jié)與展望

各醫(yī)家對(duì)CVA的中醫(yī)范疇持不同的看法。謝開紅［34］認(rèn)為CVA屬“喘證”的范疇，病因包括外邪侵襲、飲食不當(dāng)、情志所傷、勞欲久病，治療主要以實(shí)喘瀉肺、虛喘培補(bǔ)攝納為原則，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將其歸屬于“哮喘”相同。有醫(yī)家認(rèn)為，因CVA以刺激性干咳為主癥，且病程長(zhǎng)，故應(yīng)將其歸于“久咳”“頑咳”“干咳”等范疇，以溫陽(yáng)利水、化痰祛瘀為主要治療法則，這一點(diǎn)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于CVA的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑等因素嚴(yán)重影響了氣道功能的認(rèn)識(shí)有相通之處。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，中醫(yī)治療CVA機(jī)制的研究越來(lái)越受到關(guān)注。中藥復(fù)方針對(duì)氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑均有較為明確的作用，從而對(duì)CVA的中醫(yī)治療有一定的指導(dǎo)作用。但是，目前對(duì)于中藥復(fù)方基于發(fā)病機(jī)制治療CVA仍缺乏大樣本、多中心及多盲的研究模式；中藥復(fù)方中單味藥用量不同且成分復(fù)雜，配伍缺乏精準(zhǔn)度及標(biāo)準(zhǔn)化；相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中造模大鼠病證結(jié)合模型單一，與人體差異較大，無(wú)法發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)，亟需設(shè)計(jì)更為豐富的證型于一體的動(dòng)物模型。此外，CVA以“咳嗽”為主證，但病機(jī)與“哮喘”相似，西醫(yī)主要以解痙、止咳及激素治療，相關(guān)不良反應(yīng)需要注意，而中西醫(yī)結(jié)合治療CVA可降低西醫(yī)治療帶來(lái)的不良反應(yīng)?？傊嗅t(yī)治療CVA確有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，今后可進(jìn)一步探索中藥復(fù)方的治療機(jī)制，加強(qiáng)其治療的標(biāo)準(zhǔn)化，明確中藥方劑潛在的不良反應(yīng)。