針刺治療膿毒癥急性胃腸損傷的研究進(jìn)展*

連佳明，錢義明，錢風(fēng)華，李 璟，陳嘉琪，陳曉桐，丁純蕾

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙[1]。目前全球每年約有4 890萬患者患有膿毒癥，約1 100萬患者死亡，占全球死亡總數(shù)的19.7%，死亡率高，預(yù)后差[2]。膿毒癥的病理機(jī)制復(fù)雜，常引起多個臟器功能障礙，胃腸道被認(rèn)為是膿毒癥最先受累的器官，也是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主導(dǎo)因素[3]。胃腸道功能障礙可以使胃腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂，引起腸道菌群移位，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡。

危重病患者中急性胃腸損傷患者的發(fā)病率高達(dá)68.08%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存率[4]。目前膿毒癥治療以抗感染治療為主，膿毒癥指南中也強(qiáng)調(diào)早期腸內(nèi)營養(yǎng)的重要作用[5]，雖然目前管理膿毒癥患者的醫(yī)療水平逐漸提高，但針對膿毒癥急性胃腸損傷引起的胃腸道癥狀沒有良好的治療手段。因此探索膿毒癥急性胃腸損傷的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。相關(guān)研究表明針刺可以改善膿毒癥患者的胃腸道癥狀及預(yù)后，可以作為治療手段，其作用機(jī)制值得進(jìn)一步探究[6]。

1 西醫(yī)認(rèn)識

膿毒癥急性胃腸損傷主要表現(xiàn)為嘔吐、胃潴留、腹瀉、消化道出血、下消化道麻痹、異常腸鳴音、腸管擴(kuò)張、喂養(yǎng)不耐受等癥狀。膿毒癥患者胃腸道癥狀的發(fā)生與腸道屏障的破壞、胃腸動力減弱、腸道菌群紊亂等相關(guān)。

1.1 腸道屏障破壞 膿毒癥發(fā)生時，機(jī)體受到致病菌、炎癥因子等的侵襲，機(jī)體的腸黏膜屏障破壞。腸黏膜屏障由腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接蛋白、黏液層、免疫細(xì)胞及腸道菌群等構(gòu)成。腸上皮細(xì)胞及相連的緊密連接（tight junction，TJ）蛋白等共同維持腸道的通透性[7]；以黏液蛋白為主的腸道黏液可以隔離腸道內(nèi)容物和腸道黏膜，避免有害物質(zhì)對黏膜的損傷[8]；腸道免疫細(xì)胞能阻止腸道微生物在腸黏膜表面的黏附，保持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[9]。膿毒癥狀態(tài)下，炎癥因子可以使機(jī)體腸上皮細(xì)胞變形變性，緊密連接蛋白數(shù)量減少，腸道屏障破壞，通透性增加[10]；膿毒癥使機(jī)體杯狀細(xì)胞分泌加快、能量消耗增加，促使杯狀細(xì)胞凋亡速度加快、數(shù)量減少，導(dǎo)致腸道黏液層變薄，致病菌和炎癥因子更易通過腸屏障[11]；免疫功能紊亂使腸上皮細(xì)胞間和黏膜固有層下的淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞凋亡增加、數(shù)目減少及免疫功能受損，機(jī)體免疫屏障難以抵御腸道內(nèi)的致病菌，加重腸道菌群紊亂[12]。

1.2 胃腸動力減弱 膿毒癥發(fā)生時，機(jī)體受內(nèi)毒素打擊，胃腸道缺血缺氧等因素導(dǎo)致胃腸動力減弱，腸道清除致病菌的能力下降，腸道內(nèi)致病菌大量繁殖，使胃腸道菌群紊亂嚴(yán)重，從而加劇膿毒癥患者癥狀。Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cell of cajal，ICC）是胃腸道電生理運(yùn)動的起搏細(xì)胞，具有調(diào)控胃腸道自主節(jié)律運(yùn)動、參與胃腸道慢波電位產(chǎn)生等功能，其功能受神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞離子變化等多種因素的影響[13]。MIAO B等[14]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膿毒癥可損傷腸道平滑肌上的ICC，使患者腸道ICC總數(shù)、ICC進(jìn)程總長度及平均長度明顯降低。移行性復(fù)合運(yùn)動（migrating motor complex，MMC）是機(jī)體禁食期間胃腸道的主要運(yùn)動形式，可以促進(jìn)腸蠕動、清潔腸道，阻止小腸細(xì)菌過度生長，其由迷走神經(jīng)、5-羥色胺3或5-羥色胺4受體和胃動素來調(diào)節(jié)，胃Ⅲ期活動受損會導(dǎo)致胃內(nèi)容物保留和細(xì)菌過度生長[15]。

1.3 腸道菌群紊亂 腸道菌群在胃腸道功能中發(fā)揮著重要作用，特別是益生菌可以恢復(fù)ZO-1和Occludin蛋白的表達(dá)，改善腸上皮細(xì)胞的完整性，降低腸道的通透性[16]。益生菌可通過增加杯狀細(xì)胞的黏蛋白分泌，限制細(xì)菌穿過黏膜層，激活白介素-10（interleukin-10，IL-10），增加固有層中免疫球蛋白IgA細(xì)胞以增強(qiáng)腸道的免疫功能[17-18]。劉丹等[19]研究表明膿毒癥患者的腸道菌群豐度、多樣性下降，其中厚壁菌門、擬桿菌門、糞桿菌屬等有益菌比例下降，葡萄球菌屬等致病菌比例上升，致病菌成為腸道內(nèi)主要菌群。張歡等[20]研究表明膿毒癥患者的雙歧桿菌/大腸桿菌（Bifidobacterium/Escherichia coli，B/E）＜1，且B/E越小機(jī)體內(nèi)毒素越高，證實(shí)了膿毒癥患者內(nèi)毒素升高、腸道菌群紊亂與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。腸道內(nèi)致病菌增多會破壞機(jī)體的腸道屏障，穿過損傷的黏膜屏障，通過門靜脈和腸系膜淋巴系統(tǒng)移位至血液循環(huán)和腸道外器官，誘發(fā)SIRS，甚至引發(fā)MODS[21]。

2 中醫(yī)認(rèn)識

2.1 病因病機(jī) 膿毒癥急性胃腸損傷在中醫(yī)學(xué)中沒有相關(guān)的病名，但根據(jù)其臨床癥狀及體征，屬于中醫(yī)“溫病”“嘔吐”“痞滿”“腹脹”“腹痛”“泄瀉”“便秘”等范疇。膿毒癥的病因包括內(nèi)因、外因兩個因素，外因?yàn)橥飧辛?、金刃、毒物等外毒邪氣侵襲機(jī)體，損傷正氣，化為熱毒瘀，擾亂機(jī)體氣機(jī)?！端貑枴ご谭ㄕ撈吩唬骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干?！蹦摱景Y發(fā)生時機(jī)體正氣虛弱，無力抗邪，更易造成毒邪內(nèi)陷，臟腑功能失調(diào)[22]。王今達(dá)等[23]提出了“三證三法”辨證論治膿毒癥，即血瘀證用活血化瘀法，毒熱證用清熱解毒法，急性虛證用扶正固本法。根據(jù)肺與大腸相表里理論，曹書華等[24]在“三證三法”的基礎(chǔ)上提出了膿毒癥腑氣不通證，并用通里攻下法取得了良好的效果。全身氣機(jī)的正常升降運(yùn)動保障了各臟腑組織功能正常運(yùn)行，《素問·六微旨大論篇》言：“出入廢，則神機(jī)化滅；升降息，則氣立孤危”，劉委宏等[25]提出了膿毒癥的根本病機(jī)是氣機(jī)逆亂，調(diào)理中焦氣機(jī)是根本治法。

《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰：“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟；清陽實(shí)四肢，濁陰歸六腑?！逼⑽笧槿須鈾C(jī)升降之樞，脾主升清，上輸水谷精微于上竅，胃以通為順，下引濁陰于下竅，升清降濁的正常運(yùn)行保證水谷精微對機(jī)體的滋養(yǎng)，亦保障機(jī)體肝升肺降、水升火降，升降有序，各臟腑功能之間相互協(xié)作有序地聯(lián)系。膿毒癥發(fā)生時，外邪侵襲機(jī)體首犯肺氣，使肺失宣降，影響全身氣機(jī)升降，導(dǎo)致脾胃升降失司，清陽難升，濁陰難降。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰：“清氣在下則生飧泄，濁氣在上則生月真脹?！逼⑽笧闅庋矗凳緦?dǎo)致脾胃運(yùn)化水谷失常，氣血津液生發(fā)無源而致虛，虛則氣血津液運(yùn)行不暢，致使毒熱、瘀血蘊(yùn)結(jié)于機(jī)體，加重胃腸及全身癥狀。《靈樞·脹論》言：“胃脹者，腹?jié)M、胃脘痛，鼻聞焦臭，妨于食，大便難。大腸脹者，腸鳴而痛濯濯，冬日重感于寒，則飧泄不化?！币虼?，膿毒癥急性胃腸損傷的根本病機(jī)是氣機(jī)逆亂，氣虛腑實(shí)[26]。

2.2 針刺的治療原則《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“用針之類，在于調(diào)氣?！毕嚓P(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明[27]針刺治療危重癥患者急性胃腸損傷常用天樞、中脘、足三里、氣海等腧穴，所選經(jīng)脈以胃經(jīng)、脾經(jīng)、任脈為主，常用下合穴、合穴、八會穴等特定穴。天樞為大腸經(jīng)的募穴，可以健運(yùn)中州，調(diào)理氣機(jī)，為調(diào)節(jié)機(jī)體升降清濁之樞紐。中脘為胃之募穴，腑之所會，可以溫通腑氣，升清降濁，調(diào)理中州氣機(jī)?！端目傃ǜ琛费裕骸岸歉谷锪簟保闳镆酁樽汴柮魑附?jīng)的合穴、胃的下合穴，《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“合治六腑”，足三里可以健脾和胃，通腑化痰，升降氣機(jī)，還可補(bǔ)虛，治療虛勞諸癥。針刺相應(yīng)腧穴可調(diào)節(jié)膿毒癥患者全身氣機(jī)，達(dá)到益氣通腑的作用。

3 針刺治療的機(jī)制研究

針灸可以從改善氨基酸、脂肪、糖代謝來促進(jìn)胃黏膜損傷修復(fù)[28]。還有相關(guān)研究表明，頭針可從腦腸軸系統(tǒng)改善胃腸道癥狀[29]。針刺主要通過修復(fù)腸道屏障損傷、促進(jìn)胃腸動力、控制炎癥免疫破壞等方面治療膿毒癥急性胃腸損傷。

3.1 修復(fù)腸道損傷 針刺可以通過修復(fù)腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接來降低腸屏障的通透性，減少腸道菌群移位。ZHANG Z等[30]發(fā)現(xiàn)電針膿毒癥大鼠足三里可以增加Occludin表達(dá)，降低血清D-乳酸并改善腸屏障的通透性。吳建濃等[31]發(fā)現(xiàn)針刺膿毒癥患者足三里、天樞、上巨虛、下巨虛等腧穴可降低膿毒癥患者尿中乳果糖與甘露醇排泄率的比值和D-乳酸，說明針刺可以通過改善患者腸道黏膜通透性，恢復(fù)患者腸道功能。

3.2 促進(jìn)胃腸動力 針刺能通過刺激迷走神經(jīng)發(fā)揮調(diào)整胃腸運(yùn)動、調(diào)節(jié)激素分泌、抗炎等作用[32]。腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，胃饑餓素（Ghrelin）、胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）等肽類激素可以調(diào)節(jié)胃腸動力[33]。吳建濃等[34]研究發(fā)現(xiàn)電針膿毒癥大鼠足三里可以顯著降低膿毒癥模型大鼠血清及腸組織高速泳動族蛋白B1受體，升高Ghrelin水平。虞意華等[35]研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里、上巨虛、中脘、氣海等腧穴可以增加膿毒癥患者胃動素水平，降低胃泌素水平、胃殘留量、腹腔內(nèi)壓力，減少排便次數(shù)、出血控制時間、腸鳴音恢復(fù)時間等。

3.3 控制炎癥反應(yīng) 針刺可以減輕膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)，改善臨床癥狀和預(yù)后[36]。針刺可以通過刺激迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）與α7煙堿型乙酰膽堿受體的表達(dá)，激活機(jī)體內(nèi)膽堿能抗炎通路，減少炎癥因子的表達(dá)及引起的損傷。SONG Q等[37]研究發(fā)現(xiàn)電針足三里穴可下調(diào)膿毒癥大鼠TNF-α水平，當(dāng)迷走神經(jīng)被阻斷后，電針則不能降低大鼠的TNF-α水平，證實(shí)了電針能刺激迷走神經(jīng)激活膽堿能抗炎通路發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)的作用。王碩等[38]研究發(fā)現(xiàn)電針合谷、曲池穴可降低膿毒癥患者體溫、TNF-α、IL-8水平，升高ACh水平。

3.4 增強(qiáng)腸道免疫 針刺能通過促進(jìn)IgA的分泌而增強(qiáng)腸道免疫。孫芳園等[39]研究發(fā)現(xiàn)電針足三里和關(guān)元穴可減少膿毒癥大鼠凋亡小體，降低胸腺細(xì)胞凋亡率、脾臟細(xì)胞凋亡率，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增多，抑制IL-6、IL-10表達(dá)，增強(qiáng)人體的免疫功能，減少炎癥反應(yīng)。ZHU M F等[40]研究發(fā)現(xiàn)電針足三里可以增加膿毒癥大鼠IgA濃度，以及CD3+、CD4+T細(xì)胞的百分比，明顯改善內(nèi)毒素導(dǎo)致的腸損傷和高通透性，并對腸黏膜免疫屏障起保護(hù)作用。YANG G等[41]研究發(fā)現(xiàn)針刺關(guān)元、足三里穴可以提高膿毒癥患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細(xì)胞，以及MHC-Ⅱ類分子水平，改善患者的胃腸道癥狀。

4 小結(jié)與思考

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)地不斷發(fā)展，防治膿毒癥的方法也日益多元化和科學(xué)化。由于膿毒癥病理機(jī)制復(fù)雜，且受多種因素影響，西醫(yī)常規(guī)療法存在一定的局限性，需要其他療法彌補(bǔ)西醫(yī)診療上的不足以提高患者的生存率。針刺具有修復(fù)患者腸道損傷、促進(jìn)胃腸動力、控制炎癥免疫破壞等作用，可以明顯改善膿毒癥急性胃腸損傷患者的臨床癥狀。但目前針刺對膿毒癥及急性胃腸損傷的機(jī)制研究多為動物實(shí)驗(yàn)研究，臨床研究也多是小樣本研究，雖然臨床療效明顯，但缺乏循證醫(yī)學(xué)資料。我們應(yīng)該多開展膿毒癥相關(guān)機(jī)制的中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，為膿毒癥急性胃腸損傷的治療探索更多有效的方法。