鬼箭羽治療心血管系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展*

陳會君，燕春裕，張羽嘉，劉桉君，趙御凱

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

鬼箭羽［Euonymus alatus（Thunb.）sieb.］又名衛(wèi)矛、鬼箭、六月凌、四面鋒、篦箕柴、四棱樹等，為衛(wèi)矛科植物衛(wèi)矛的具翅狀物的枝條或翅狀附屬物，全年可采，割取枝條后，除去嫩枝及葉，曬干，或收集其翅狀物。鬼箭羽最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，味苦、性寒，歸足厥陰肝經(jīng)，具有破血消癥、通經(jīng)活絡(luò)、解毒殺蟲等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，鬼箭羽具有降血脂、降血壓、降血糖、抗過敏、抑菌消炎、抗氧化和抗心肌缺血等功效［1］?，F(xiàn)將鬼箭羽治療心血管疾病方面的應(yīng)用概述如下。

1 高血壓

1.1 降低腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）是一類具有極強(qiáng)縮血管作用的物質(zhì)，能使全身小動脈收縮而升高血壓。蔣衛(wèi)民等［2］觀察針箭顆粒（具體藥物組成：鬼箭羽、鬼針草、防風(fēng)、山萸肉等）對自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）血壓及AngⅡ濃度的影響，選取13周齡SHR大鼠40只隨機(jī)分為針箭顆粒高劑量組、中劑量組、低劑量組、卡托普利組及模型組，另取大鼠6只為正常對照組，分別予以11.35 g·kg·d－1、4.54 g·kg·d－1及2.27 g·kg·d－1三種濃度的針箭顆?；鞈乙汗辔福ㄍ衅绽M以卡托普利混懸液40 mg·kg·d－1濃度灌胃，藥液均為2 mL，每日1次。模型組、正常組均每日灌胃等體積生理鹽水1次，各組共灌胃8周。結(jié)果示，治療后針箭顆粒各組及卡托普利組血壓較治療前均明顯下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），以針箭顆粒高劑量組、中劑量組下降尤為顯著（P＜0.01）。針箭顆粒高劑量組、中劑量組及卡托普利組心肌局部AngⅡ濃度均明顯降低；血壓及血漿AngⅡ無明顯相關(guān)，而與心肌局部AngⅡ明顯正相關(guān)。表明針箭顆?？山档蚐HR大鼠血壓，其作用機(jī)理可能與降低心肌局部腎臟局部腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性有關(guān)。

1.2 改善胰島素抵抗目前，我國多種慢性代謝性相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕旱龋┑墓餐l(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗，藥理學(xué)研究顯示，鬼箭羽不僅可降血壓，還可改善高血壓病胰島素抵抗。彭利等［3］通過觀察復(fù)方鬼箭羽湯（藥物組成為鬼箭羽、葛根、丹參、制大黃等）降低血壓和改善高血壓病患者胰島素抵抗的作用，選取兩組高血壓患者，在開始觀察前均停服影響本研究觀察的中西藥物2周以上，對照組給予卡托普利片25 mg，每日1次，口服，治療期間根據(jù)患者血壓變化情況調(diào)整用藥劑量。試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方鬼箭羽湯。結(jié)果顯示，兩組患者收縮壓、舒張壓、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI）及空腹血清胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)INS）等指標(biāo)均明顯降低，且試驗組治療后FINS、ISI水平、血壓及血液流變學(xué)等各項指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，證實復(fù)方鬼箭羽湯具有降低血壓、降低FINS水平和提升ISI水平等作用。

2 心肌缺血

2.1 改善心肌細(xì)胞耐缺氧能力鬼箭羽提取物能明顯延長小鼠常壓耐缺氧條件下的生存時間，改善心臟在缺氧狀態(tài)下的耐受力。趙成國［4］通過實驗觀察鬼箭羽提取物對心血管系統(tǒng)方面的影響，對模型大鼠進(jìn)行冠狀動脈結(jié)扎造模，建立急性心肌缺血模型，從而觀察鬼箭羽提取物對模型大鼠血清心肌酶、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、一氧化氮（nitric oxide，NO）及心電圖的影響，結(jié)果表明，鬼箭羽提取物不僅可使急性心肌缺血模型大鼠心電圖中抬高的S－T段顯著降低，還能降低血清心肌酶和MDA水平，提高SOD、NO含量。

2.2 抑制心肌細(xì)胞凋亡心肌細(xì)胞凋亡在心肌缺血損傷的病理演變過程中占有重要地位，鬼箭羽抗急性心肌缺血損傷的作用機(jī)制可能與其抑制心肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象的發(fā)生、參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因表達(dá)有關(guān)。王萍［5］選用水、50%EtOH和95%EtOH三組洗脫劑分別對鬼箭羽水提取物進(jìn)行大孔吸附樹脂色譜，對所得洗脫物分別進(jìn)行抗心肌缺血有效部位篩選，實驗結(jié)果顯示，鬼箭羽50%乙醇洗脫組和95%乙醇洗脫組對急性心肌缺血均有顯著保護(hù)作用，可明顯減少心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生率，作用機(jī)制與誘導(dǎo)凋亡抑制基因bc1－2及抑制凋亡刺激基因的表達(dá)有關(guān)。

3 控制心血管系統(tǒng)危險因素

3.1 降血糖近年來，鬼箭羽在糖尿病的治療中被廣泛地應(yīng)用，并且療效顯著。韓靜等［6］觀察以鬼箭羽為主藥的活血解毒方對糖尿病大鼠神經(jīng)病變的預(yù)防作用，結(jié)果表明，活血解毒方可縮短大鼠熱板潛伏期及甩尾時間，明顯改善糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)病理變化。此外，血清中抑制羥自由基及超氧陰離子能均有所提高，但坐骨神經(jīng)及血清中MDA的含量有所下降，說明活血解毒方可能對糖尿病大鼠神經(jīng)病變有預(yù)防作用，推測其機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。有研究表明［7－8］，單味中藥鬼箭羽在降血糖的同時，使2型糖尿病血瘀證大鼠的全血黏度、血漿黏度和血細(xì)胞比容指標(biāo)明顯下降，同時延緩糖尿病大鼠體質(zhì)量的增長。

鬼箭羽降血糖的作用機(jī)制與降低血清胰島素、胰高血糖素和MDA，調(diào)節(jié)糖耐量、血液流變學(xué)，改善微循環(huán)及脂質(zhì)代謝的紊亂，提升超SOD的活性，降低FINS、提高ISI等有關(guān)［9］，其降低血糖的作用優(yōu)于降低尿糖的作用，尤以新發(fā)糖尿病的患者更佳［10］。

3.1.1 改善胰島功能

3.1.1 .1 提高胰島素與受體的親和力 胰島素受體數(shù)量和親和力大小是發(fā)揮降血糖作用的重要因素，鬼箭羽可以提高胰島素與受體親和力從而更好地達(dá)到降血糖作用。李宇［11］通過動物模型觀察鬼箭羽水提液對2型糖尿病的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽既可通過刺激胰島素的分泌提升胰島素與受體的親和力，還可通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用增強(qiáng)其降低血糖的作用。

3.1.1 .2 增加胰島素耐受力 胰島素耐受是指肌肉、脂肪等組織長期接受胰島素的作用，使其對胰島素的反應(yīng)減弱。鬼箭羽具有增強(qiáng)胰島素受體敏感性的作用，可提高作用組織對胰島素的反應(yīng)。謝家駿等［12］采用葛黃神箭片治療輕中度2型糖尿病，結(jié)果表明，葛黃神箭片能夠增強(qiáng)胰島素受體敏感性。

Park等［13］通過實驗研究表明，鬼箭羽50%的乙醇提取物不僅可通過一定范圍內(nèi)的劑量調(diào)整來提高療效、降低體質(zhì)量指數(shù)，還具有糾正高胰島素血癥、改善糖尿病鼠血糖穩(wěn)態(tài)的作用。

3.1.1 .3 改善受損胰島β細(xì)胞 胰島β細(xì)胞是胰島細(xì)胞的一種，能夠分泌胰島素，具有調(diào)節(jié)血糖含量的作用。胰島β細(xì)胞功能受損，胰島素分泌絕對或相對不足，從而引發(fā)糖尿病。鬼箭羽可改善受損的β細(xì)胞功能，從而達(dá)到降低血糖的效果。郎素梅等［14］建立健康小鼠與四氧嘧啶所致的化學(xué)性糖尿病小鼠模型，以血糖為指標(biāo)研究鬼箭羽降糖作用的有效部位和物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)果表明，鬼箭羽對健康小鼠的血糖水平無明顯影響，但能明顯降低四氧嘧啶所致的糖尿病小鼠的血糖水平。這一結(jié)果說明，鬼箭羽不具有明顯的刺激胰島素釋放或胰島素樣作用，但鬼箭羽所含的草酰乙酸鈉能刺激胰島β細(xì)胞，改善受損傷的β細(xì)胞或降低了機(jī)體對胰島素的拮抗性。

3.1.2 抑制醛糖還原酶 糖尿病慢性并發(fā)癥與糖代謝多元醇通路激活有關(guān)，醛糖還原酶是此聚醇代謝通路中的限速酶。鬼箭羽可以抑制醛糖還原酶，進(jìn)而有效抑制此通路，達(dá)到減慢或改善糖尿病并發(fā)癥，尤其是周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展。李路丹等［8］研究發(fā)現(xiàn)，鬼箭羽所含的乙酸乙酯和正丁醇具有明顯抑制醛糖還原酶活性的功能。

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，主要病機(jī)為陰津虧損、燥熱偏勝，消渴病為本虛標(biāo)實之證，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。燥熱內(nèi)生，津液干枯，氣血瘀滯。鬼箭羽味苦、性寒，既可補(bǔ)陰生津，又有活血化瘀的功效，其能兼顧標(biāo)本的治療消渴，切中消渴病病機(jī)。肖永華［15］總結(jié)了呂仁和教授分期辨治糖尿病的學(xué)術(shù)思想，并結(jié)合其臨床經(jīng)驗，將糖尿病腎病分為“虛損期”“虛勞期”和“虛衰期”，采用活血化瘀、軟堅散結(jié)的治法。方中鬼箭羽具有消癥散結(jié)之功，不僅可以逐漸化解血絡(luò)中已形成的微型癥瘕，還可阻止新的癥瘕形成，防止癥聚不斷發(fā)展成癥積，恢復(fù)已損傷的血絡(luò)。任繼學(xué)教授認(rèn)為，消渴病久會導(dǎo)致氣血陰陽皆虛，久病久虛皆可入絡(luò)，從而導(dǎo)致瘀血的形成，任教授臨證時取鬼箭羽活血通絡(luò)的功效治療消渴，療效確切［16］。徐云生教授提出消渴病的病機(jī)為脾腎兩虛兼氣虛血瘀，根據(jù)消渴的病因病機(jī)，自擬治療消渴病的經(jīng)驗組方，其中含有鬼箭羽30 g，取其降低血糖的功效［17］。鬼箭羽味苦性寒，具有破血逐瘀，清熱堅陰的功效，與消渴病的“虛”“瘀”等病因病機(jī)相吻合。在治療2型糖尿病時應(yīng)用活血化瘀法療效顯著［18－19］。

3.2降低血脂 鬼箭羽具有調(diào)節(jié)血脂的作用，不僅可降低高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL－C）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）水平，還可延緩動脈粥樣硬化的形成。王巍等［20］研究發(fā)現(xiàn)，雞血藤、鬼箭羽及土鱉蟲這三種活血破血類中藥都有不同程度調(diào)節(jié)血脂的功效，其中鬼箭羽的調(diào)節(jié)血脂的作用在雞血藤和土鱉蟲兩者之間，可降低TC、HDL－C，提高卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶的活性以及延緩動脈粥樣硬化的形成。齊昉等［21］觀察鬼箭羽對四氧嘧啶性糖尿病小鼠影響，結(jié)果表明，鬼箭羽乙醇提取后所余殘渣水煎部位降血脂作用最強(qiáng)。孫瑞茜等［22］研究認(rèn)為，鬼箭羽可發(fā)揮瘦素抑制脂肪細(xì)胞合成的功能，進(jìn)而使減輕體質(zhì)量，增加高脂飲食大鼠的血清瘦素濃度，促使其減少攝食，增加能量的釋放。這也可能是鬼箭羽在治療高脂血癥等疾病及平衡糖脂代謝方面的作用機(jī)制之一。

4 結(jié)語

近年來，國內(nèi)外對鬼箭羽的研究越來越全面，其提取物和復(fù)方制劑在治療心血管疾病及控制心血管系統(tǒng)危險因素方面具有不同的作用機(jī)制。鬼箭羽提取物在治療心肌缺血方面具有提高心肌細(xì)胞耐缺氧能力和抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用；在治療糖尿病方面，具有改善胰島功能和抑制醛糖還原酶的作用；在治療高血脂方面，可降低TC、HDL－C水平，延緩動脈粥樣硬化的形成。此外，鬼箭羽還具有抗氧化、抑菌抗炎、抗腫瘤以及保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞、防止腎小球硬化的作用。然而鬼箭羽在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意其不良反應(yīng)，《本草品匯精要》中提到：“妊娠不可服?！薄冬F(xiàn)代中藥學(xué)大辭典》［23］中記載：“少數(shù)患者服后有輕度腹部不適、腹瀉等不良反應(yīng)?！彼砸獓?yán)格使用，以免毒副反應(yīng)的發(fā)生。目前，鬼箭羽在心血管系統(tǒng)疾病方面的作用機(jī)制和有效成分仍然缺乏深入探究，今后，應(yīng)從多個角度對鬼箭羽的臨床功效、藥理機(jī)制等進(jìn)行更加深入研究，以其更好地應(yīng)用于臨床。