乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋在乙肝表面抗原陽性供腎移植受者中的應(yīng)用效果

曾永茂，李建軍

腎移植術(shù)為目前臨床治療終末期腎病的重要措施，可有效改善患者的疾病癥狀及生活質(zhì)量，延長(zhǎng)存活時(shí)間。近年來，終末期腎病患者的腎移植率隨著器官捐贈(zèng)大力普及與使用而明顯提升，但同時(shí)有許多邊緣供腎出現(xiàn)于臨床中[1]。乙肝表面抗原(HBsAg)陽性供腎移植給終末期腎病患者以后，患者極可能出現(xiàn)源于供體的乙肝病毒感染，使得乙肝甚至肝衰竭爆發(fā)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床中針對(duì)此類供腎是否適用于終末期腎病患者一直存在爭(zhēng)議。然而器官短缺一直為臨床存在的重要問題，為緩解該現(xiàn)象，臨床HBsAg陽性供腎逐漸增加。由于乙肝病毒感染者的供腎可導(dǎo)致腎移植受者出現(xiàn)肝損害與腎損害，對(duì)受者存活率及腎存活率均存在不良影響。相關(guān)研究指出[2]，移植術(shù)后為患者開展積極的治療干預(yù)，有利于預(yù)防短期內(nèi)的乙肝爆發(fā)。隨著臨床研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑對(duì)乙肝病毒(HBV)感染的進(jìn)程有阻滯作用。本研究主要分析乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋在HBsAg陽性供腎移植受者中的應(yīng)用價(jià)值，旨在為今后臨床疾病用藥方案的制定提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月-2017年12月于南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院接受治療的腎移植患者15例，男13例，女2例；年齡32～68(48.93±2.76)歲；其中小三陽13例(86.67%)，大三陽2例(13.33%)；原發(fā)病：高血壓腎病6例(40.00%)，腎小球腎炎4例(26.67%)，腎病綜合征1例(6.67%)，糖尿病腎病3例(20.00%)，梗阻性腎病1例(6.67%)；術(shù)前腹膜透析3例(20.00%)，血液透析12例(80.00%)；透析時(shí)間3～88(66.92±7.49)個(gè)月。術(shù)前群體反應(yīng)性抗體水平<10%患者13例(86.67%)，10%～30%患者1例(6.67%)，>15%患者1例(6.67%)。人類白細(xì)胞抗原錯(cuò)配1個(gè)患者1例(6.67%)，錯(cuò)配2個(gè)患者1例(6.67%)，錯(cuò)配3個(gè)患者9例(60.00%)，錯(cuò)配4個(gè)患者2例(13.33%)，錯(cuò)配5個(gè)患者2例(13.33%)。上述患者的供腎來源于12例供者，供腎熱缺血時(shí)間(8.52±0.43)min，供腎冷缺血時(shí)間(415.98±105.49)min。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：首次接受腎移植治療的患者；HBsAg陽性供腎；供腎者腎功能正常；經(jīng)中國(guó)器官分配共享系統(tǒng)分配與確認(rèn)；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：多器官聯(lián)合移植受者；實(shí)施移植術(shù)前存在急性乙型肝炎的患者；雙腎整塊移植者；無意愿納入研究或隨訪過程中失聯(lián)的患者。

1.3 治療方法 免疫誘導(dǎo)：標(biāo)準(zhǔn)雙劑巴利昔單抗(Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)S20130080)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(Genzyme Polyclonals S.A.S.生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)S20090067)；免疫抑制維持：他克莫司(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094027)、嗎替麥考酚酯(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070081)聯(lián)合潑尼松(北京康蒂尼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058375)；預(yù)防乙肝病毒復(fù)制治療：恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039)每天0.5 mg，若腎移植患者在排隊(duì)等候期間HBV DNA>1×102拷貝/ml，則開始使用恩替卡韋治療，且在移植術(shù)完成后立即使用恩替卡韋治療。完成供腎修剪工作后，取含有乙肝免疫球蛋白400 U的HTK液100 ml為患者經(jīng)主腎動(dòng)脈灌注，且術(shù)后取乙肝免疫球蛋白開展皮下注射，每天200 U，連續(xù)用藥1周。術(shù)后若患者出現(xiàn)移植腎排斥反應(yīng)，取甲潑尼松0.5 g/d實(shí)施沖擊治療，藥物使用總劑量控制在1～2 g。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察患者的腎移植情況包括患者存活率與移植腎存活率、排斥反應(yīng)、肺部感染等。排斥反應(yīng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、尿量、血肌酐水平及移植腎彩超檢查結(jié)果、活組織病理檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，移植腎組織病理檢查依據(jù)Banff2007診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定。記錄患者的肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]、腎功能(血肌酐)、耐藥情況及HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植患者腎移植情況 15例腎移植患者中，移植腎功能延遲恢復(fù)1例(6.67%)，經(jīng)2周透析治療后腎功能完全恢復(fù)；移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)患者1例(6.67%)，經(jīng)抗排斥治療后逆轉(zhuǎn)。所有患者移植腎均存活，移植腎存活率為100.00%；存活患者15例，存活率為100.00%。15例患者術(shù)后隨訪期間，出現(xiàn)肺部感染3例(33.33%)，加強(qiáng)抗感染治療及降低免疫抑制強(qiáng)度干預(yù)后，肺部感染癥狀均完全消失。

2.2 腎移植患者肝功能、腎功能及HBV DNA情況 術(shù)后3周腎移植患者ALT為(66.93±10.35)U/L，AST為(52.98±11.47)U/L，血肌酐為(113.07±24.98)μmol/L，HBV DNA為(1～5)×102。

2.3 腎移植患者的耐藥情況及HBV DNA陰性情況 15例患者用藥過程中均未出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，HBV DNA陰性13例，轉(zhuǎn)陰率為86.67%。

3 討 論

臨床相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明[3]，我國(guó)乙肝感染率在10%左右，屬乙肝感染發(fā)病率較高的國(guó)家之一，然而終末期腎病患者因需要接受長(zhǎng)時(shí)間的透析治療與輸血治療，提升乙肝感染的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致該人群乙肝感染發(fā)生率較普通人群高。乙肝病毒感染極易誘發(fā)慢性乙肝，若患者未獲得及時(shí)有效的醫(yī)療干預(yù)，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，患者可出現(xiàn)肝硬化甚至肝功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的正常工作與生活，甚至可威脅患者的生命安全[4]。然而感染乙肝病毒的終末期腎病患者接受腎移植手術(shù)治療后，通常需使用免疫抑制劑治療，極易增加術(shù)后爆發(fā)乙肝的風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)急性肝功能衰竭，影響術(shù)后機(jī)體康復(fù)的同時(shí)，可增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床針對(duì)潛伏期的HBsAg陽性終末期腎病患者實(shí)施治療仍有爭(zhēng)議，若此類患者實(shí)施積極的抗病毒治療，可增加疾病治療的成本，加重患者的家庭經(jīng)濟(jì)壓力，且治療后乙肝病毒極可能出現(xiàn)變異情況，甚至被激活而誘發(fā)急性肝炎；但若不給予積極醫(yī)療干預(yù)，為患者實(shí)施腎移植治療后，術(shù)后短期內(nèi)極易出現(xiàn)乙肝爆發(fā)的情況[5]。為此目前臨床針對(duì)HBsAg陽性患者，在其等待接受腎移植手術(shù)治療的過程中即主張開展抗病毒治療，因供腎等待具有不確定性，加之等待的時(shí)間均較長(zhǎng)，因此開展抗病毒治療的具體時(shí)間目前仍未完全明確[6]。

隨著器官捐獻(xiàn)大力實(shí)施，邊緣供體逐漸增加，而臨床針對(duì)HBsAg陽性供腎的取舍仍存在爭(zhēng)議，此類供體的利用亦有不同觀點(diǎn)存在，為了緩解器官短缺現(xiàn)象，HBsAg陽性供腎占比呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，且多數(shù)腎移植受者接受手術(shù)治療的同時(shí)給予抗病毒治療后機(jī)體恢復(fù)狀態(tài)良好[7]。

乙肝免疫球蛋白可中和病毒Dane顆粒，可有效阻止HBV侵入干細(xì)胞內(nèi)，可有效激活抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，但單獨(dú)用藥患者的乙肝復(fù)發(fā)率較高，且長(zhǎng)時(shí)間用藥可加重患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且可影響腎移植手術(shù)的效果。恩替卡韋為強(qiáng)效、高病毒耐藥屏障藥物之一，術(shù)后即使用該藥物為患者開展抗乙肝病毒治療，并且長(zhǎng)時(shí)間用藥可有效預(yù)防疾病，減小對(duì)移植腎存活率產(chǎn)生的影響[8]。

本研究中，15例腎移植患者的移植腎存活率及患者存活率均為100.00%，其ALT、AST及血肌酐分別為(66.93±10.35)U/L、(52.98±11.47)U/L、(113.07±24.98)μmol/L，HBV DNA為(1～5)×102拷貝/ml。提示乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋用于HBsAg陽性供腎移植受者中，在提升腎存活率及患者存活率方面有顯著效果，且可減小對(duì)患者肝腎功能產(chǎn)生的影響。但患者用藥治療的過程中需注意，若有耐藥性出現(xiàn)，需要結(jié)合身體狀況更換藥物，且藥物使用過程中需要注意避免選擇可能影響腎功能的藥物，用藥期間每間隔3～6個(gè)月開展一次肝酶檢測(cè)及HBV DNA檢測(cè)，若患者的HBV DNA滴度較低，則可暫停治療，減輕患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，治療期間密切檢測(cè)HBV DNA[9]。15例腎移植患者治療后均未出現(xiàn)耐藥反應(yīng)，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為86.67%，該研究結(jié)果表明，為HBsAg陽性供腎移植受者使用乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋治療可獲得較好的臨床療效，患者發(fā)生耐藥的情況較小，且對(duì)HBV DNA轉(zhuǎn)陰具有促進(jìn)作用，有利于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。分析其原因，可能由于乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋治療可減輕藥物性肝損害，對(duì)患者肝功能及機(jī)體功能的恢復(fù)均有促進(jìn)作用[10]。

綜上所述，乙肝免疫球蛋白聯(lián)合恩替卡韋在HBsAg陽性供腎移植受者中的應(yīng)用效果顯著，但本研究存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等缺陷，仍需在今后臨床中展開大樣本的深入性研究，以進(jìn)一步明確該用藥方案的臨床應(yīng)用價(jià)值。