丹參治療股骨頭壞死的作用機制概述*

王政春，張曉峰，趙 軍，李 超，房祥春，賀雪峰

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head,ONFH）也被稱為股骨頭缺血性壞死，是臨床上常見且難治的骨科頑疾。該病以髖關(guān)節(jié)固定痛、活動受限及跛行等癥狀為主要特點，晚期致殘率極高，患者生活質(zhì)量極差，只能通過關(guān)節(jié)置換進行治療。近些年，股骨頭壞死的發(fā)病率逐年升高，年輕化趨勢明顯，早中期非手術(shù)治療越來越受重視。丹參在臨床上被廣泛應(yīng)用于早中期股骨頭壞死的非手術(shù)治療，其療效確切，可延緩病情發(fā)展，改善臨床癥狀。因此，筆者針對丹參治療股骨頭壞死的療效機制進行詳細綜述，為其作為保髖治療手段奠定理論基礎(chǔ)，提供創(chuàng)新思路。

1 股骨頭壞死的發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)發(fā)病機制 股骨頭壞死在不同的發(fā)展階段，中醫(yī)學(xué)對其有不同的名稱描述。早期以氣血不暢、氣滯血瘀為主，被稱之為“骨痹”;中期則以髓減骨枯，筋骨痿軟為主，被稱之為“骨痿”；晚期因出現(xiàn)塌陷、缺損，被稱之為“骨蝕”[1]。本病病機以虛為本，以實為標，以虛實夾雜為特征。以虛為本，表現(xiàn)為肝腎虧虛，氣血不足，筋骨失養(yǎng)。以實為標，表現(xiàn)為風寒濕邪凝聚經(jīng)脈，氣血不行，瘀阻脈絡(luò)，血運不通；勞傷筋損或創(chuàng)傷致瘀，血供不足；痰濕郁久化熱，耗傷氣血，氣血瘀阻，運行不暢。因此，“虛”和“瘀”皆可致筋骨失養(yǎng)，久則髓減骨枯，而發(fā)為本病[2]。總體說來，股骨頭局部血供不足，血不能濡養(yǎng)筋骨，筋骨失養(yǎng)，而發(fā)為股骨頭壞死。

1.2 西醫(yī)發(fā)病機制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認為，股骨頭壞死是由于長期過量飲酒和應(yīng)用大量激素等因素，誘發(fā)體內(nèi)多種生物學(xué)變化所致。例如，脂肪代謝平衡紊亂，造成脂肪細胞體積增大并大量聚集，血液黏稠度增加，刺激股骨頭微小動脈發(fā)生纖維變性和粥樣硬化[3]；脂肪栓子水解釋放大量游離脂肪酸，刺激產(chǎn)生過量的前列腺素，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，激活股骨頭血管內(nèi)凝血[4]；脂質(zhì)進入骨細胞速率遠大于其代謝速率，導(dǎo)致脂質(zhì)在骨細胞內(nèi)大量堆積，繼而發(fā)生骨細胞脂肪變性壞死[5]。這些內(nèi)部生物學(xué)變化均可引起股骨頭內(nèi)高壓，骨內(nèi)高壓進一步加劇一系列不良變化，形成惡性循環(huán)。最終，股骨頭微循環(huán)嚴重受阻，股骨頭內(nèi)動脈灌注不足，靜脈回流不暢，繼而導(dǎo)致股骨頭發(fā)生壞死性改變。

2 丹參功效的相關(guān)研究

丹參的功效為“活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰、安神”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參脂溶性成分包括至少70種丹參酮型萜類化合物，藥理活性主要表現(xiàn)在抗凝血、抗血小板聚集、增加冠狀動脈血流量、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)血脂等方面；而水溶性成分包括至少20種酚酸類化合物，藥理活性主要表現(xiàn)在抗氧化、抗動脈粥樣硬化、降血壓等方面；丹參中還含有多糖、黃酮、氮類及內(nèi)酯類化合物等成分，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用[6]。丹參作用廣泛，被應(yīng)用于多種臨床疾病的治療中。近些年，丹參被越來越廣泛地應(yīng)用于股骨頭壞死的治療中，并收獲可觀的臨床療效。

3 丹參治療股骨頭壞死的療效機制

3.1 疏通微循環(huán) 血瘀是股骨頭壞死的主要原因。丹參活血祛瘀的功效主要表現(xiàn)在改善局部微循環(huán)，這可能是其治療股骨頭壞死的重要作用機制。股骨頭壞死的病理變化會引起股骨頭內(nèi)部高壓，致使血流進一步受阻，股骨頭內(nèi)動脈灌注不足，靜脈回流不暢，加劇局部骨壞死變化進程，形成惡性循環(huán)，不利于壞死區(qū)域的修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，丹參能通過降低血液黏滯度來疏通微循環(huán)；通過改善毛細血管通透性來降低骨內(nèi)壓；通過降低交感神經(jīng)緊張度來松弛血管平滑肌，舒張血管，緩解小動脈痙攣，從而增加血流灌注，解除股骨頭骨內(nèi)壓增高-微循環(huán)障礙-缺血壞死的惡性循環(huán)狀態(tài)，為壞死組織的再生修復(fù)提供條件，有效地保護股骨頭骨細胞[7-9]。血液循環(huán)的疏通保證了股骨頭良好的血液供應(yīng)，是骨組織修復(fù)和再生的基礎(chǔ)。

3.2 改善血液狀態(tài) 血液黏稠度高是造成股骨頭血供不良的重要因素。丹參能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，通過抑制血栓素合成、拮抗血管緊張素Ⅱ、抑制血小板凝聚、提高纖維蛋白酶活性等途徑[10]，改善血液濃、黏、凝、聚的性質(zhì)，使血液維持高纖低凝狀態(tài)，從而提高血液流動性，增加血流灌注量，改善局部微循環(huán)，恢復(fù)股骨頭的血氧供應(yīng)。激素性股骨頭壞死患者多有血液黏稠度增高現(xiàn)象，其血液流變學(xué)各項指標顯著升高，經(jīng)復(fù)方丹參治療后，全血比黏度、血漿比黏度、血細胞比容、紅細胞電泳時間等均明顯降低[11]。丹參可通過改善血液黏滯狀態(tài)，從而增加微循環(huán)灌注，降低骨內(nèi)壓，促進骨組織修復(fù)，對股骨頭壞死起到積極的治療作用。

3.3 加速血管新生 股骨頭內(nèi)血管再生在股骨頭壞死修復(fù)過程中起著重要作用。壞死區(qū)周圍血管新生，建立新的側(cè)支循環(huán)，有利于加快壞死區(qū)域修復(fù)反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最主要的血管生成因子，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖，特異性地激活內(nèi)皮細胞的分裂分化，誘導(dǎo)毛細血管新生，對軟骨內(nèi)成骨及膜內(nèi)成骨均起著重要作用[12-13]。動物實驗表明，丹參能通過提高VEGF陽性血管率、VEGF陽性成骨細胞率及VEGF陽性軟骨細胞率，刺激血管內(nèi)皮的增殖分化，促進血管的生長和修復(fù)，重建股骨頭局部微循環(huán)，對股骨頭壞死的治療起到明顯的促進作用[14]。此外，丹參也可通過調(diào)節(jié)MMPs、NO和bFGF等途徑來調(diào)控血管新生[15]，其促進骨壞死周圍的血管新生是否與這些途徑也有相關(guān)性，仍需要更深入地研究驗證。

3.4 促進成骨分化 股骨頭壞死進程中，骨壞死和修復(fù)同時進行，因修復(fù)反應(yīng)速率低于壞死反應(yīng)速率，股骨頭壞死呈加重趨勢，因此，骨形成速率對股骨頭壞死的修復(fù)同樣重要。丹參在骨的形成過程中，可促進骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）向骨細胞和軟骨細胞方向增殖分化，提高VEGF和BMP-2的表達，加速血運重建，增強骨化作用，且不同濃度的丹參提取物對MSCs增殖和成骨細胞分化具有不同程度的促進作用[16-17]。丹酚酸B是丹參的重要水溶性成分之一，可刺激骨MSCs，增強成骨細胞總代謝活性，促進成骨分化，加強骨修復(fù)反應(yīng)速率，加快新骨形成過程，提高骨愈合能力[18-20]。丹參酮ⅡA對成骨細胞也有促進增殖分化的作用，其促進成骨細胞增殖分化的作用機制可能與激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中的ERK1/2通路有關(guān)[21-22]。丹參促進成骨分化的作用有利于加快壞死組織修復(fù)。

3.5 抑制骨細胞凋亡 股骨頭壞死進程中大量骨細胞凋亡，致使股骨頭局部出現(xiàn)骨量逐漸降低，呈骨質(zhì)疏松樣改變，繼而呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變。丹參能拮抗骨細胞凋亡，可在防治股骨頭壞死中發(fā)揮作用。丹參注射液髓腔內(nèi)注射可抑制兔激素性股骨頭壞死模型破骨細胞生成，降低破骨細胞數(shù)量及空骨陷窩率，減少骨細胞的缺氧損傷，對早期激素性股骨頭壞死有預(yù)防作用[23]。丹酚酸B可抑制破骨細胞分化，誘導(dǎo)間充質(zhì)干細胞成骨，抑制類固醇誘導(dǎo)的大鼠PPARγ和AP2蛋白表達水平，增加類固醇誘導(dǎo)的大鼠骨鈣素和堿性磷酸酶含量，阻止類固醇誘導(dǎo)的股骨頭骨壞死[24]。丹參素可能通過激活PI3k/Akt信號通路，下調(diào)磷酸化Akt水平，抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞分化，發(fā)揮拮抗成骨細胞凋亡的作用[25-26]。也有研究表明，丹參素能通過調(diào)控NF-κB-RANKL信號通路活性，調(diào)節(jié)破骨細胞分化因子OPG和RANKL水平，發(fā)揮抑制骨吸收作用[27]。丹參一方面能增強成骨細胞活性，另一方面能抑制破骨細胞活性，拮抗成骨細胞凋亡，減少骨量的丟失，對骨壞死起到雙向的治療作用。丹參不同成分、不同途徑發(fā)揮其抑制骨細胞凋亡的作用，符合丹參多成分、多靶點、多通路的特征。

3.6 整合效應(yīng) 丹參對股骨頭壞死發(fā)揮顯著的治療作用，可能與其活性成分終末整合效應(yīng)相關(guān)。相應(yīng)的活性物質(zhì)通過多成分、多靶點、多途徑的方式，經(jīng)放大、選擇、嵌合、適應(yīng)等過程，發(fā)揮綜合、聚類、協(xié)調(diào)、反饋、平衡的作用，達到終末整合效應(yīng)優(yōu)勢效果，從而使藥效集中，更好地促進其治療作用[28]。閻博昭等[29]指出丹參具有多種入血成分、多個作用靶點、多條信號通路的特性，其篩選到入血活性成分65種，關(guān)鍵節(jié)點130個，主要信號通路75條。例如，丹參通過Wnt、MAPK、MAPKERK1/2等信號通路，促進成骨細胞的骨生成，通過HIF-1、NF-kB、Notch、PI3K/Akt等信號通路，抑制破骨細胞的骨吸收，進而影響成骨細胞與破骨細胞的生理過程。此外，丹參也可通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達，如BMP-2及PPAR-γ等,促進局部骨質(zhì)再生與修復(fù)[30]，發(fā)揮防治股骨頭壞死的作用。

4 丹參治療股骨頭壞死的臨床應(yīng)用

臨床中，丹參用于治療股骨頭壞死的給藥途徑有多種，為了達到更好的治療效果，可與其他藥物配伍使用，也可與其他療法或新技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。張海峰等[31]采用環(huán)跳穴和居髎穴注射丹參治療股骨頭缺血性壞死患者，在改善股骨頭壞死疼痛程度、關(guān)節(jié)功能和日?；顒幽芰Ψ矫媸招Я己?。吳群等[32]采用針刀配合關(guān)節(jié)腔注射丹參治療股骨頭壞死，針刀切割松解粘連，降低髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓，丹參改善局部血供及髖關(guān)節(jié)內(nèi)微循環(huán)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可改善髖關(guān)節(jié)功能，促進壞死區(qū)修復(fù)。沈潤斌等[33]通過鉆孔減壓術(shù)聯(lián)合髓腔內(nèi)灌注丹參酮ⅡA注射液治療股骨頭壞死，臨床療效優(yōu)于單純鉆孔減壓治療，證實了該聯(lián)合療法的安全性和和有效性。臨床研究[34-35]證實，丹參注射液動脈灌注配合口服健脾活骨方治療股骨頭壞死的臨床療效優(yōu)于髓芯減壓病灶清除植骨保髖手術(shù)治療，該方法整體與局部給藥相結(jié)合，有利于藥物發(fā)揮治療作用，提高臨床療效。黃相杰等[14，36]在髓芯減壓死骨清除的基礎(chǔ)上，植入磷酸鈣骨水泥（CPC）/丹參緩釋系統(tǒng)，治療早中期股骨頭壞死收效良好；實驗研究發(fā)現(xiàn)，丹參緩釋系統(tǒng)能夠降低骨陷窩率,提高VEGF血管陽性率，增加成骨細胞率和軟骨細胞率。CPC能夠提供骨修復(fù)的力學(xué)支撐，丹參緩釋系統(tǒng)可促進VEGF表達，加速血管新生，重建壞死區(qū)微循環(huán)，增強骨壞死修復(fù)反應(yīng)。

丹參穴位注射、關(guān)節(jié)腔注射、髓腔內(nèi)灌注、動脈灌注及緩釋系統(tǒng)均為局部給藥方式，使藥物直接地作用于病灶周圍，更好地發(fā)揮其活血化瘀的作用，以改善髖關(guān)節(jié)周圍血供，促進壞死區(qū)新骨生成。

5 總 結(jié)

丹參治療股骨頭壞死的作用機制與股骨頭壞死發(fā)病機制基本吻合，是治療股骨頭壞死的理想藥物之一。然而，丹參對股骨頭壞死的治療只局限于早中期，而且即便在結(jié)合其他輔助治療的情況下，仍不能達到滿意效果，對于晚期患者仍只能通過髖關(guān)節(jié)置換治療。因此，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早明確診斷，爭取早期治療，延緩髖關(guān)節(jié)置換時間，盡量避免髖關(guān)節(jié)置換，仍是治療本病的關(guān)鍵。