基于fMRI技術(shù)針刺神門穴腦成像研究進(jìn)展*

李曉陵，李冰昕，李 昂，王 豐，曹丹娜,，劉曉慧，蔡麗娜，姜曉旭，崔 璇

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081）

系統(tǒng)內(nèi)部核團的交互作用，其中神門穴作為臨床針刺常用穴位，具有重要研究價值[1-2]。神門穴既屬手少陰心經(jīng)五輸穴，也是原穴，乃經(jīng)氣所注、氣血漸盛的部位[3-5]。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）可以反映針刺過程中人腦相關(guān)腦區(qū)的功能變化，為針刺腦效應(yīng)機制研究提供了很好的技術(shù)手段[6-7]。fMRI檢測到的BOLD信號變化被認(rèn)為能通過測量血流量的變化來表明整合的突觸活動、血容量及這種突觸活動的含氧血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比率[8-11]。近20年來國內(nèi)外基于fMRI技術(shù)在針刺臨床研究領(lǐng)域的文獻(xiàn)計量學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，fMRI技術(shù)具有明顯時空可視化優(yōu)勢[12-14]，針刺研究由空間一維分析拓展到時空二維分析的層面，探索研究動物及人的腦與脊髓的微觀活動[15-17]。

1 生理狀態(tài)下針刺神門穴fMRI研究

1.1 針刺單穴fMRI研究 2010年BAI L等[18]將時間維度信息引入穴位研究，證明穴位與腦具有相關(guān)性，隨后國內(nèi)外已廣泛開展了應(yīng)用fMRI研究針灸機制的工作。CHEN S J等[19]通過針刺健康人神門穴真假穴組對比腦區(qū)激活試驗發(fā)現(xiàn)，真穴組左側(cè)額葉的中央后回等相關(guān)腦區(qū)激活，而假穴組未被激活。此外，學(xué)者們還對一些常見穴位如神門、足三里、合谷、太沖等進(jìn)行了大量重復(fù)性研究，結(jié)果均顯示經(jīng)穴特異性明顯。針刺fMRI研究具有較好的可信度及可重復(fù)性。李貞晶等[20]借助統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM）數(shù)據(jù)處理中none與FWE糾錯檢驗?zāi)Ｊ剑捎萌蝿?wù)態(tài)block組塊設(shè)計模式針刺右側(cè)神門穴，排除摻雜假陽性激活腦區(qū)，得到中樞左側(cè)額極、左側(cè)腦島、雙側(cè)額下回正激活情況。左側(cè)腦島激活區(qū)參與內(nèi)疚、同情等情緒加工[21]，針刺神門穴功效側(cè)重于改變自身情緒的控制能力。研究結(jié)果與黃泳等[22]針刺神門穴相對特異性研究相似。

得氣作為中醫(yī)針灸理論的基本概念，與針刺療效的發(fā)揮密切相關(guān)。故以得氣感結(jié)合fMRI綜合探討針刺腦效應(yīng)機制。除醫(yī)患兩者分別主觀感受到針下吸入感與沉重、麻木、脹痛外，針刺神門等穴誘導(dǎo)得氣反應(yīng)可引起腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）獨特的負(fù)激活現(xiàn)象[23]。其中杏仁核及下丘腦與DMN形成的功能連接被定義為邊緣-旁邊緣-新皮層網(wǎng)絡(luò)（LPNN）[18]，選取部分有代表性的差異性腦區(qū)作為種子點，建立全腦的功能連接圖。全腦功能連通性發(fā)生變化，尤其是前扣帶回、額葉、島葉，這些區(qū)域與刺激外周深部肌肉層Aδ、C纖維引起活性改變的腦區(qū)相同，推測其是針刺傳導(dǎo)通路的重要組成部分。現(xiàn)階段針刺得氣引起腦區(qū)激活、負(fù)激活情況存在較大差異，例如在研究針刺足三里得氣對腦功能活動影響時，學(xué)者僅表示針刺后得氣狀態(tài)和靜息狀態(tài)相比有5個腦區(qū)的活動更為活躍，其作用機制有待于進(jìn)一步闡明。

1.2 針刺組穴fMRI對比研究 針刺在臨床應(yīng)用上大多使用多個穴位配伍的方式進(jìn)行。近年來研究表明，針刺不同腧穴會引起不同的腦部激活區(qū)，吳子建等[24]針刺組穴（左側(cè)神門、左側(cè)太淵），采用改良組塊設(shè)計，靜息狀態(tài)與刺激狀態(tài)交替并對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行功能性神經(jīng)影像分析（AFNI）。針刺神門穴可興奮對側(cè)小腦Ⅳ～Ⅷ等區(qū)，抑制同側(cè)頂葉；針刺太淵可激活對側(cè)額葉、頂葉，抑制雙側(cè)扣帶回。神門穴、太淵穴隸屬經(jīng)絡(luò)不同，經(jīng)脈經(jīng)穴特異性顯著。針刺激活的腦區(qū)與穴位隸屬的經(jīng)絡(luò)循行、歸屬臟腑有十分緊密的關(guān)系[25]。例如手太陽經(jīng)“上循于額角”，針刺養(yǎng)老穴能激活額葉與顳葉，而神門穴歸屬于心經(jīng)，心主神明，故針刺本穴所激活的額下回眶部與認(rèn)知功能相關(guān)，也就是中醫(yī)所稱的“心神”[26]。有學(xué)者結(jié)合fMRI技術(shù)，選擇相同解剖節(jié)段的神門、養(yǎng)老，旨在明確穴位神經(jīng)機制，結(jié)果表明二者左右腦激活情況存在較大差異，初步驗證不同經(jīng)穴同一解剖階段腦區(qū)作用并不相同[27]。

2 病理狀態(tài)下針刺神門穴fMRI研究

2.1 針刺神門穴治療阿爾茨海默病 隨著全球人口的老齡化，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的患病率也在增加，早期以記憶力減退為主要特征。然而，有希望的藥物治療結(jié)果并不令人滿意。研究發(fā)現(xiàn)，針刺單獨實施或作為藥物治療的輔助方法，對AD患者都有一定療效，但由于缺乏設(shè)計合理的隨機對照試驗來驗證其有效性和安全性，缺乏明確的潛在機制，導(dǎo)致其在臨床實踐中的應(yīng)用受限[28-30]。YU C C等[31]發(fā)現(xiàn)在針刺穴位（神門、百會等）后，相應(yīng)腦區(qū)被激活。之后，靶器官通過神經(jīng)內(nèi)分泌-體液調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)對針刺刺激做出反應(yīng)。這種調(diào)節(jié)模式可以解釋針刺對AD的多靶點、多途徑、系統(tǒng)調(diào)節(jié)現(xiàn)象。

近年來，腦成像技術(shù)，如功能磁共振成像和正電子發(fā)射斷層成像，已被用于評估針灸對大腦的反應(yīng)。這些技術(shù)經(jīng)常被用于探索AD針刺反應(yīng)的神經(jīng)機制，并提供神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)和闡釋其可能的中樞機制。目前三維動脈自旋標(biāo)記（3D-ASL）磁共振灌注技術(shù)能顯示AD腦灌注情況[32]，研究表明后扣帶回低灌注是AD特征表現(xiàn)，患者經(jīng)過針刺后或可在6個月內(nèi)延緩疾病加重速度[33-34]。有試驗顯示左后扣帶回最先受累，研究結(jié)果支持其觀點，推測血流灌注減低代表病程進(jìn)展，這與優(yōu)勢半球血流量需求大有關(guān)。此研究為神門穴與AD關(guān)系提供新思路，加深了針刺治療阿爾茨海默病潛在機制的理解，且該指標(biāo)可能有助于AD篩查及病情嚴(yán)重程度評價。

2.2 針刺神門穴治療失眠癥 流行病學(xué)研究表明，15%～35%的成人長期睡眠質(zhì)量低下，根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）測試具有睡眠障礙，甚至精神障礙[35]。失眠癥患者腦網(wǎng)絡(luò)功能紊亂，參與睡眠覺醒調(diào)控環(huán)路中的腦區(qū)變化明顯[36]。周全等[37]采用電針刺激失眠患者與健康受試者雙側(cè)神門穴配伍內(nèi)關(guān)穴，采用ALFF、ReHo分析方法，發(fā)現(xiàn)失眠組激活了丘腦腹側(cè)核等腦區(qū)，可能與睡眠中樞相關(guān)，使其維持覺醒的功能下降，同時加強睡眠相關(guān)結(jié)構(gòu)的功能，通過不同通路起到助眠功能，具有雙路徑調(diào)節(jié)的作用。

度中心度（DC）是度量腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點信息傳遞能力的指標(biāo)，屬于全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?，可衡量?jié)點中心性?；陟o息態(tài)fMRI的DC數(shù)據(jù)分析，參考BUCKNER及ZUO的功能磁共振DC的后處理分析方法，許曉躍等[38]針刺健康志愿者與原發(fā)性失眠患者的神門、四神聰穴后發(fā)現(xiàn)，腦激活區(qū)主要集中在顳葉與楔葉——主要參與自我認(rèn)知與自我加工行為。根據(jù)BECK負(fù)性認(rèn)知理論，原發(fā)性失眠患者過度注意睡眠時長、睡眠質(zhì)量等引起一系列焦慮等負(fù)性認(rèn)知，自我認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)核心腦區(qū)DC減低，相關(guān)腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)功能連接減弱。基于靜息態(tài)功能MR數(shù)據(jù)的DC分析提示，DC基于體素水平描述腦網(wǎng)絡(luò)屬性為探索原發(fā)性失眠患者神經(jīng)機制提供了新視角。

2.3 針刺神門穴治療精神發(fā)育遲滯 精神發(fā)育遲滯（mental retardation，MR）是指患者智力落后或精神發(fā)育不全，多表現(xiàn)為社會適應(yīng)能力、學(xué)習(xí)能力及自理能力不足。臨床試驗發(fā)現(xiàn)針刺可改善精神發(fā)育遲滯患者智力水平及適應(yīng)行為等能力。黃勁柏等[39]通過配伍針刺神門穴與臨床藥物組進(jìn)行對比，采用Peabody精細(xì)運動發(fā)育量表進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)針刺組治療MR的效果明顯優(yōu)于藥物組，MR患者抓握能力、視覺感知能力顯著恢復(fù)，但額頂葉、枕顳葉同一層面的激活簇數(shù)與治療前并無明顯差異，推測病情改善機制可能與針刺神門穴刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷的轉(zhuǎn)化，加快大腦磷脂代謝速率，恢復(fù)腦細(xì)胞功能相關(guān)。

3 小 結(jié)

生理狀態(tài)下針刺神門單穴可引起與情緒控制相關(guān)腦區(qū)的變化，針刺神門穴得氣主要改變以DMN和LPNN為主的腦網(wǎng)絡(luò)功能連接。手少陰心經(jīng)神門穴，循行出屬心系，組間試驗常與太淵穴、養(yǎng)老穴進(jìn)行對比，得出針刺激活的腦區(qū)與穴位隸屬的經(jīng)絡(luò)循行、歸屬臟腑十分緊密的結(jié)論，不同經(jīng)穴同一解剖階段腦區(qū)作用并不相同。病理狀態(tài)下針刺神門穴所治療的阿爾茨海默病、失眠癥及精神發(fā)育遲滯均屬神志方面的疾病，印證“心藏神”“心主神志”等傳統(tǒng)中醫(yī)觀點。fMRI技術(shù)探測到神門穴引起腦血流灌注減低、相應(yīng)功能連接激活情況改變及腦代謝產(chǎn)物相互轉(zhuǎn)化等相關(guān)結(jié)果，揭示疾病內(nèi)在療效機制。

4 問題與展望

近些年來，神門穴的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)日益完善，但仍然存在著一些問題：（1）目前研究神門穴的針刺效應(yīng)涉及單穴，以及配伍組穴，但選取穴位方案并不完整；（2）涉及病種較少，應(yīng)使研究神門穴治療的疾病多樣化，為針刺療效機制提供更廣泛、更精確的科學(xué)依據(jù)；（3）靜息態(tài)研究本質(zhì)上不給予受試者任何的任務(wù)，但在試驗中無法得知受試者的心理活動是否符合科學(xué)范疇，所獲的結(jié)果存在偏倚；（4）缺乏疾病相關(guān)中醫(yī)辨證分型研究，在今后相關(guān)臨床試驗中應(yīng)明確證型；（5）fMRI數(shù)據(jù)處理方法的使用較單一，應(yīng)運用多種方法深入分析，以更加全面地了解針刺腦效應(yīng)機制。

fMRI具有可精確定位的時空分辨性，但該技術(shù)當(dāng)前仍存在一些缺陷，對研究針刺腧穴腦效應(yīng)的可視化進(jìn)程形成一定阻礙。目前fMRI在腦功能研究領(lǐng)域中主要以功能分化和功能整合為原則進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，功能分化主要指低頻振幅、ReHo等；功能整合主要指功能連接、效應(yīng)連接等。豐富數(shù)據(jù)處理方法并按照針刺臨床研究以腦功能分化、整合為原則進(jìn)行試驗結(jié)果分類和總結(jié)，以便得出更豐富具體、直觀可信的研究結(jié)果。