傳統(tǒng)中藥炮天雄的研究進展*

邱昆成，李尊江，龍穎欣，朱 偉

（廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510120）

炮天雄由天雄炮制而成，天雄、附子均來自毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.的根。有學者對天雄的基源進行了考證[1-2]，天雄為不長側(cè)根的大個附子，所以炮天雄實為附子的一種炮制品。炮天雄有補腎助陽之功，有人稱之為“中藥偉哥”，現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。一些與炮天雄相關的研究[3-4]中，炮天雄被其他種類的附子炮制品代替，這不僅讓人們忽略了炮天雄本身的藥用價值，也使得炮天雄相關方劑的藥理研究結果具有不確定性，而且容易對炮天雄的臨床應用產(chǎn)生誤導。炮制工藝對中藥的功效具有重要影響，而質(zhì)量標準決定了藥材的質(zhì)量，影響其市場流通。因此，筆者對炮天雄的炮制工藝、質(zhì)量標準和藥理作用進行綜述，以期為臨床更好運用炮天雄，挖掘其藥用潛力提供參考。

1 炮天雄的炮制工藝

1.1 炮天雄炮制工藝的歷史沿革 中藥的應用歷史悠久，對其炮制歷史的演變沿革進行梳理，能夠為其現(xiàn)代的臨床應用提供參考[5]。天雄自《神農(nóng)本草經(jīng)》收載為下品以來，《名醫(yī)別錄》《藥性論》等后代醫(yī)藥方書均記載“有大毒”，所以天雄臨床應用前均須炮制，其炮制品被稱為炮天雄。在《歷代中藥炮制資料輯要》收集的39部有關文獻中，天雄的炮制方法達13種之多。漢代《金匱要略方論》最早記錄天雄需“炮”，但沒有記載具體的炮制方法?！侗静萁?jīng)集注》云：“用天雄、附子……皆灰炮炙，即將天雄用熱草木灰燜燙至表皮微裂后剝?nèi)ネ馄ぜ凹獾??！钡絼⑺螘r期，《雷公炮炙論》對天雄凈制作了初步要求，同時記載了黑豆浸（陰制）的炮制方法。唐宋時期沿用了“炮”和黑豆浸的方法，非藥用部分又增加了“臍”，同時還增加了醋制、酒制、鹽制、焙法和煅制法。至明清時期,在沿用歷代炮制方法的基礎上，出現(xiàn)了隔紙焙制法、煨制法。輔料品種又創(chuàng)用了姜汁制、大豆制，以及鹽酒、酒童便、童便甘草等復合制法。20世紀50年代廣東具有代表性的炮制文獻《廣東中藥研究所藥物炮制學筆記》中記載當時較常用一種火炮天雄制法，大體與《藥物出產(chǎn)辨》之炮附片工藝相同[6-7]。炮天雄的炮制工藝不斷演變，雖然古籍中均有記載，但是受限于古時候信息傳播速度和有限的實驗條件，炮天雄的炮制方法種類多、過程繁復，無法為炮天雄的臨床應用提供質(zhì)量保障，這很可能是現(xiàn)代逐漸少用炮天雄的重要原因。

1.2 炮天雄當代炮制工藝 目前市場上流通的炮天雄，多采用嶺南的炮制方法及四川的炮制方法。嶺南炮天雄的炮制方法為：擇個大、均勻的鹽附子，洗凈，浸漂至鹽分漂盡取出，去皮，再用姜水潤，蒸，干燥，最后砂炒至焦黃色，膨起，取出，篩去沙粒，即得[8]。四川炮天雄的炮制工藝為：選擇大個的泥附子，洗凈，浸入膽巴水溶液中浸泡數(shù)日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，剝皮修形，再用水漂制，姜汁浸泡自然發(fā)酵至透心，取出，蒸至透心，烤制至酥脆，即得[9]。嶺南與四川地區(qū)對炮天雄的炮制方法主要區(qū)別在于嶺南炮天雄最后一步為砂炒而不是烤至酥脆，目前尚未有研究對兩種炮制工藝生產(chǎn)的炮天雄的質(zhì)量和功效進行比較，因而炮天雄目前流傳的兩種炮制工藝能否擇優(yōu)形成統(tǒng)一的炮制規(guī)范，亦或是將嶺南炮天雄和四川炮天雄徹底劃分為兩個炮制品種，還需要進一步研究。隨著中藥現(xiàn)代化的進程，炮制對中藥成分含量和種類的影響已經(jīng)可以被監(jiān)測[10]，而隨著正交設計法[11]、響應面法[12]等方法被用于中藥炮制工藝的優(yōu)化，人們完全可以優(yōu)選出炮天雄的最佳炮制工藝，這對于炮天雄的質(zhì)量控制和臨床應用具有重要意義。

2 炮天雄的質(zhì)量標準

2.1 生物堿含量 生物堿是炮天雄中的主要成分，有研究表明，以生物堿的含量為指標，來自不同產(chǎn)地的炮天雄的質(zhì)量差別很大[13]。因此，測定生物堿的含量是控制炮天雄質(zhì)量的重要手段。曹暉[14]建立了測定香港市售炮天雄中烏頭堿含量的薄層掃描法。李德斌等[15]參考《中華人民共和國藥典》中附子的薄層鑒別法，建立了以苯甲酰新烏頭原堿為指標的炮天雄薄層鑒別法。然而薄層鑒別法靈敏度不高，能鑒別的生物堿類成分種類有限，而且僅以單一種類的生物堿為指標，難以保證炮天雄的質(zhì)量和用藥安全。李德斌等[15]建立的炮天雄HPLC色譜法能同時測定炮天雄中苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等6種生物堿含量，彌補了薄層鑒別法的不足，可以用于炮天雄的質(zhì)量控制。趙志浩[16]與黃志芳等[17]則建立了可以測定炮天雄中烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿等十余種生物堿的含量的LC-MS/MS法，也可以用于炮天雄的質(zhì)量控制。雖然HPLC色譜法和LC/MS技術都適用于炮天雄中各種生物堿的含量測定，但是和HPLC色譜法相比，LC/MS技術靈敏度高、檢測速度快、檢測限低[18]，對于檢測炮天雄中含量較低的生物堿類成分更有優(yōu)勢。

2.2 質(zhì)量標準 研究炮天雄中生物堿含量的差異，一方面是因為沒有統(tǒng)一的炮制規(guī)范，另一方面是因為不同產(chǎn)地的藥材質(zhì)量不同。因此，建立和完善炮天雄的質(zhì)量標準非常必要。范潤勇等[9,19]對《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》中炮天雄的相關質(zhì)量標準進行了補充完善，主要內(nèi)容除了采用HPLC法測定相應生物堿的含量外，還包括了炮天雄的來源、性狀、顏色、顯微鑒別及水分、灰分、酸不溶性成分等指標的檢測。和2015版《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》相比，范潤勇等新建立的炮天雄質(zhì)量標準草案完善了對炮天雄的顏色、氣味的描述，增加了顯微鑒別；薄層鑒別方法在苯甲酰新烏頭原堿基礎上增加了苯甲酰次烏頭堿作為鑒別成分；同時他們提高了炮天雄水分和總灰分的含量限度，新增了浸出物的含量標準，提高了活性生物堿的含量限度。不同于完善炮天雄現(xiàn)有的質(zhì)量標準，溫錦青[20]依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》對質(zhì)量標準的相關規(guī)定方法制定了嶺南炮天雄的質(zhì)量標準草案，和范潤勇等制定的四川炮天雄的質(zhì)量標準草案相比，四川炮天雄和嶺南炮天雄的主要成分都是生物堿類且種類接近，但是二者在性狀、顏色、灰分含量和氣味上有所區(qū)別。

雖然炮天雄的質(zhì)量標準草案已經(jīng)建立，但是在建立炮天雄質(zhì)量標準草案的過程中被檢測的炮天雄批次較少、產(chǎn)地來源較少，已建立的質(zhì)量標準應用范圍可能受到限制。此外，目前對炮天雄質(zhì)量標準的研究多是以炮天雄中生物堿的含量為指標[8,20-21]，而這些生物堿也是附子及其相關炮制品中的主要成分，并不是炮天雄所獨有，以其作為炮天雄質(zhì)量控制的指標缺乏專屬性。筆者認為炮天雄質(zhì)量標準的完善，應該考慮納入更多的檢測指標，例如：多糖也是炮天雄的主要成分之一[22]；不同廠家生產(chǎn)的炮天雄氣味（揮發(fā)性成分）差別大[23]；炮天雄炮制過程中有多種細菌、酵母菌、絲狀真菌參與[24]，檢測多糖含量、鑒別揮發(fā)性成分的組成、控制炮制過程中參與發(fā)酵的菌種或許可以成為完善炮天雄質(zhì)量標準的新思路。

3 炮天雄的藥理作用

3.1 炮天雄的生物毒性 炮制能夠降低附子的毒性[25]，炮天雄作為附子的炮制品，是否具有生物毒性是限制炮天雄臨床應用的一個重要因素。雖然研究表明炮天雄中有毒生物堿含量極低或沒有，已初步表明炮制合格的炮天雄安全無毒，然而中藥成分復雜，僅僅以生物堿的含量為指標并不能全面反映炮天雄是否具有毒性。謝曉芳等[26]給小鼠灌胃炮天雄水煎液，發(fā)現(xiàn)炮天雄水煎液沒有明顯急性毒性。溫錦青[20]給昆明小鼠灌胃嶺南炮天雄水煎液，也未引起小鼠的毒性反應、死亡等情況，說明嶺南炮天雄也沒有急性毒性。張雪等[27]和宋玉琴等[28]給比格犬灌胃炮天雄水煎液后發(fā)現(xiàn)除了短暫的精神萎靡，比格犬能正常進食，行為活動無異常，而炮天雄對比格犬天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素等肝功能指標[29]、尿素、肌酐等腎功能指標[30]，以及常用來評價心臟損傷的乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶[31]沒有影響，則進一步說明炮天雄對比格犬沒有肝毒性、腎毒性和心臟毒性?？紤]到種屬差異，如果說小鼠急性毒性實驗不能對炮天雄的用藥安全做出全面評價，那么炮天雄對于比格犬的急性毒性實驗則做了有益補充，充分說明炮天雄是一種安全的附子炮制品。

3.2 補腎助陽及調(diào)節(jié)免疫 炮天雄具有補腎助陽的功效，補腎助陽則與免疫調(diào)節(jié)密切相關[32]。曹暉等[33]通過肌內(nèi)注射氫化可的松建立了小鼠陽虛證模型同時切除大鼠雙側(cè)睪丸建立了大鼠腎虛模型，給藥炮天雄水煎液后，陽虛小鼠的耐寒、耐疲勞能力增強而且其低溫游泳存活時間顯著提高；腎虛大鼠，其包皮腺明顯增大，與免疫調(diào)節(jié)密切相關的胸腺、腎上腺、脾臟均有增大的趨勢。李夢婷等[34]通過多次皮下注射環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫低下，給藥炮天雄藥液后，其胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均呈升高的趨勢。范潤勇等[35]則給大鼠灌胃腺嘌呤制備大鼠腎陽虛模型，給藥炮天雄后大鼠體血清中睪酮、免疫球蛋白G含量等指標升高，睪丸、附睪、胸腺、脾等臟器指數(shù)均升高，說明炮天雄對腺嘌呤致腎陽虛模型大鼠具有明顯的治療作用。雖然以上研究采用的是不同的動物模型，但是其結果均表明炮天雄具有確切的補腎助陽、調(diào)節(jié)免疫的功效。

3.3 強心作用 研究已經(jīng)證明附子中含有的生物堿類成分具有心臟毒性，但是附子中的生物堿亦有強心作用[36]。炮天雄與附子及其炮制品均是以生物堿類為主要成分，提示炮天雄可能也具有強心作用。趙志浩[16]復制了大鼠急性心衰模型并通過經(jīng)典指標左心室內(nèi)壓最大上升速率（+dp/dtmax[37]）評價了附子及其炮制品的強心作用，結果表明炮天雄具有強心作用，但是其強心程度較生附子、黑順片、白附片等弱。陳海媚等[38]復制了大鼠急性心力衰竭模型，發(fā)現(xiàn)不同劑量的炮天雄水煎液可升高心力衰竭大鼠各時間點的心率、+dp/dtmax和左心室內(nèi)壓最大下降速率（-dp/dtmax），并降低心衰大鼠血清中的血管緊張素I（Ang-I）、醛固酮（ALD）、心房鈉尿肽（ANP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等神經(jīng)體液因子的水平。上述研究表明，炮天雄具有明確的強心作用，而心力衰竭會導致炎癥因子TNF-α表達上調(diào)，繼而誘導心肌細胞凋亡和心室重塑；腎素活性升高，使Ang-Ⅰ水平提高，腎上腺皮質(zhì)球狀帶受到刺激釋放ALD，加大心室容量負荷和房室壓力，引起水鈉潴留，對心臟造成進一步損傷；ANP的含量與心衰的嚴重程度呈正相關。因此，炮天雄的強心作用，很可能是通過調(diào)節(jié)心力衰竭有關的神經(jīng)體液因子實現(xiàn)的。

4 結 語

炮制是中藥應用的傳統(tǒng)與特色，古時候人們研究手段有限，僅僅通過臨床經(jīng)驗的總結，難以對一種中藥炮制品進行全面的評價。附子有大毒，作為回陽救逆第一品藥，臨床常用的是其炮制品黑順片與白附片，同樣作為附子炮制品的炮天雄應用歷史悠久，臨床少用甚至不再使用不免是中藥資源的一種損失。炮制工藝種類多、過程繁復，不同產(chǎn)地質(zhì)量存在差異，無法保證其臨床藥效?？赡苁菍е屡谔煨叟R床逐漸少用的重要原因。隨著中藥現(xiàn)代化的進程，借助現(xiàn)代科學手段對炮天雄炮制工藝進行優(yōu)化并建立相應的炮制規(guī)范已完全可以實現(xiàn)，此外，已有學者建立了炮天雄的質(zhì)量標準，這為炮天雄的不同產(chǎn)地的質(zhì)量問題提供了解決方案。

通過總結和分析炮天雄的相關研究，目前對炮天雄的研究仍有不足。已建立的炮天雄質(zhì)量標準主要以生物堿類成分為指標，無法將炮天雄和附子及其他附子炮制品進行有效區(qū)分，不能體現(xiàn)炮天雄的獨特之處。其他種類成分如多糖、有氣味的揮發(fā)性成分、炮制過程中微生物產(chǎn)生的代謝物也有可能是炮天雄產(chǎn)生藥效的物質(zhì)基礎，對炮天雄產(chǎn)生藥效的物質(zhì)基礎和作用機制進行深入研究或許能成為炮天雄質(zhì)量標準進一步完善的新思路。同時，炮天雄能夠溫腎助陽、調(diào)節(jié)免疫而且有一定的強心作用，除了其強心作用可能是其含有的生物堿類成分通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子實現(xiàn)外，炮天雄補腎助陽、調(diào)節(jié)免疫的物質(zhì)基礎及具體機制尚未見報道，因而對炮天雄發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎和作用機制進行深入研究也是炮天雄臨床應用的內(nèi)在需求。筆者認為，雖然炮天雄要如同黑順片和白附片一樣被大規(guī)模應用還有很長的路要走，但是其依然具有相當?shù)乃幱脙r值，借助現(xiàn)代科學手段對諸如炮天雄之類有史可考但臨床卻少用的中藥炮制品進行深入研究，這對于挖掘中藥資源的潛力具有重要意義。