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    輕度認(rèn)知功能障礙與中醫(yī)證候相關(guān)性研 究 進(jìn) 展*

    2021-04-17 18:00:19鄒敏燕柏亞妹徐桂華宋玉磊
    中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2021年2期
    關(guān)鍵詞:腎精分型標(biāo)志物

    鄒敏燕,柏亞妹,楊 穎,徐桂華,宋玉磊

    (南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院,江蘇 南京 214000)

    輕度認(rèn)知功能障礙[1-2](mild cognitive impairment,MCI)是一種處于正常衰老與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)癡呆期的過(guò)渡性臨床綜合征,患者存在輕度認(rèn)知功能障礙,但處于此階段的MCI患者腦組織中已經(jīng)發(fā)生AD標(biāo)志性病理變化,若不及時(shí)干預(yù),發(fā)展到癡呆將會(huì)對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響,加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。隨著我國(guó)老齡化逐步加劇,MCI發(fā)病率逐年上升,如何早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)MCI已成為國(guó)內(nèi)研究熱點(diǎn)。目前,西醫(yī)學(xué)治療MCI效果欠佳且缺乏特異性[3],而中醫(yī)學(xué)通過(guò)辨別證候,對(duì)MCI患者進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)和治療,可達(dá)到良好的效果。其中證候是中醫(yī)對(duì)疾病某一階段的病理概括,是中醫(yī)辨證論治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4],故深入探究MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性,從而指導(dǎo)臨床治療顯得尤為迫切。因此本文就中醫(yī)學(xué)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí),MCI證候分布規(guī)律,MCI證候和認(rèn)知功能、生物標(biāo)志物的關(guān)系進(jìn)行論述,以期為臨床早期干預(yù)MCI提供科學(xué)指導(dǎo),提高臨床療效。

    1 中醫(yī)學(xué)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)

    1.1 MCI的病名 中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有MCI相對(duì)應(yīng)的具體病名,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為其屬于“善忘”“好忘”“喜忘”“健忘”等神志病范疇[5-6]?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》最早出現(xiàn)“善忘”“喜忘”等記載,《備急千金要方》載有“好忘”,《太平圣惠方》首次提出了“健忘”一詞,之后各代醫(yī)家沿用至今。

    1.2 MCI的病位及病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,MCI多是由于久病耗損、年邁體虛、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷等病因,導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),氣血津液輸布失常,使腦失所養(yǎng),加之風(fēng)、火、痰、瘀等病邪為患,日久蘊(yùn)結(jié)壅滯,釀生濁毒,損傷腦髓,元神失養(yǎng),神機(jī)失用而為病[7]。本病病位在腦,與腎、心、肝、脾關(guān)系密切,其中腎精虧虛是核心[8]。《素問(wèn)》云:“腎為先天之本,腎藏精,髓乃腎精所化?!薄鹅`樞》又云:“腦為髓之海,髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無(wú)所見(jiàn),懈怠安臥?!笨梢?jiàn)若腎精不足則髓海空虛、腦失所養(yǎng),而有健忘。

    2 MCI的中醫(yī)證候研究進(jìn)展

    2.1 MCI中醫(yī)證候分布規(guī)律研究進(jìn)展 田金洲課題組[9-11]通過(guò)查閱文獻(xiàn)形成《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則(草案)》[12](以下簡(jiǎn)稱(chēng)草案),并確立MCI常見(jiàn)證候是脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證、熱毒內(nèi)盛證及腑滯濁留證。2011年,彭曉紅等[13]在草案基礎(chǔ)上研究MCI中醫(yī)證候規(guī)律,發(fā)現(xiàn)5種中醫(yī)辨證分型中脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證最為常見(jiàn)。2017年,李軼璠等[14]采用草案進(jìn)行中醫(yī)辨證,研究不同年齡組MCI患者中醫(yī)證候的分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)老年組MCI患者主要表現(xiàn)為腎精虧虛、氣血不足等虛證,而非老年組則主要表現(xiàn)為痰濁、瘀血等實(shí)證。該草案運(yùn)用廣泛,但在確立MCI證候時(shí)主要參考了血管性癡呆研究,對(duì)MCI患者的適用性還有待證實(shí)。并且十余年間該草案未做過(guò)任何更新和完善,其對(duì)現(xiàn)今社會(huì)狀態(tài)下的MCI患者的適用性有待進(jìn)一步的探究。

    高胤桐等[15]通過(guò)檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)中MCI相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)術(shù)語(yǔ)規(guī)范后對(duì)其證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示,常見(jiàn)證候?yàn)樘禎崦筛[證、腎精虧虛證和氣血兩虛證,與既往研究[16-17]結(jié)果一致,但該研究發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)證候中以痰濁證為主,而既往研究以腎精虧虛證為主,究其原因,可能與以往研究者均采用臨床研究方法,主要對(duì)某一地區(qū)的MCI患者開(kāi)展研究,存在片面性和局限性有關(guān)。余忠海[18]收集458例MCI患者的中醫(yī)四診信息,經(jīng)數(shù)據(jù)分析獲取其證素并通過(guò)證素組合形成證候,發(fā)現(xiàn)MCI主要中醫(yī)證候類(lèi)型是腎精虧虛證、痰蒙心竅證和心氣虛證。另外,該研究對(duì)多個(gè)神經(jīng)心理學(xué)量表與MCI各中醫(yī)證候積分進(jìn)行偏相關(guān)分析,并對(duì)其四診信息進(jìn)行數(shù)據(jù)因子分析,得到各四診信息的權(quán)重系數(shù),再結(jié)合各證候所屬癥狀,最終建立MCI各證候積分模型,為辨別證候提供了可靠支撐。從以上研究發(fā)現(xiàn),對(duì)MCI證候的研究從依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)、主觀(guān)辨證轉(zhuǎn)向依靠文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)、結(jié)合數(shù)據(jù)分析,可視化、科學(xué)化研究過(guò)程和研究結(jié)果提高了研究的科學(xué)性,增加了研究的說(shuō)服力。

    從上述研究可見(jiàn),關(guān)于MCI常見(jiàn)證候的研究結(jié)果逐漸趨于一致,主要為痰濁蒙竅證、腎精虧虛證、氣血兩虛證。由于MCI證候診斷存在主觀(guān)性,其診斷標(biāo)準(zhǔn)、證名尚不統(tǒng)一,目前也有部分學(xué)者開(kāi)始通過(guò)規(guī)范術(shù)語(yǔ)、結(jié)合文獻(xiàn)和科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行研究,有利于MCI辨證分型的規(guī)范化和科學(xué)性,但缺乏大樣本的數(shù)據(jù)研究,需進(jìn)一步的探討。

    2.2 MCI認(rèn)知功能與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展 近年來(lái),為了更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床治療MCI患者的認(rèn)知損害,有部分學(xué)者開(kāi)始探索認(rèn)知水平特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性。

    劉峘等[11]運(yùn)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(MMSE)、韋氏成人智力量表(WAIS-R)評(píng)估患者整體神經(jīng)心理學(xué)水平,研究總體認(rèn)知功能與中醫(yī)證候的相關(guān)性,研究發(fā)現(xiàn),神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試得分與中醫(yī)證候積分呈負(fù)相關(guān),即神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試得分越高,中醫(yī)證候積分越低,反之亦然。表明相關(guān)致病因素會(huì)加重認(rèn)知損害,提示消除這些致病因素有助于改善認(rèn)知功能。石燕芳等[19]對(duì)100例MCI患者進(jìn)行MMSE評(píng)分、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)和韋氏邏輯記憶亞測(cè)驗(yàn),結(jié)果顯示,腎精虧虛證、痰濁阻竅證得分與畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)得分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān),氣血虧虛證得分與總體認(rèn)知評(píng)分和韋氏邏輯記憶亞測(cè)驗(yàn)得分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān),證實(shí)中醫(yī)證候和認(rèn)知功能存在明顯相關(guān)性。

    為進(jìn)一步探索中醫(yī)證候和認(rèn)知損害的相關(guān)性,石義容等[20]借助MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)等神經(jīng)心理學(xué)量表研究MCI患者記憶力、語(yǔ)言、計(jì)算力等不同認(rèn)知功能與中醫(yī)證候的相關(guān)性,結(jié)果顯示,氣血不足證、瘀阻腦絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證和腑滯濁留證MCI患者容易出現(xiàn)記憶、語(yǔ)言功能障礙,其中氣血不足證、腑滯濁留證患者還易出現(xiàn)視空間、執(zhí)行能力障礙。張?zhí)稃惖萚21]研究也發(fā)現(xiàn)腎精虧虛證、痰濁阻竅證和肝陽(yáng)上亢證與注意力、計(jì)算力存在負(fù)性關(guān)系,腎精虧虛證與視空間、執(zhí)行力存在負(fù)性關(guān)系,瘀血阻絡(luò)證、肝陽(yáng)上亢證與命名存在負(fù)性關(guān)系。由此發(fā)現(xiàn),MMSE、MoCA等神經(jīng)心理學(xué)量表可測(cè)量MCI患者不同認(rèn)知水平的損害程度,且不同證候MCI患者損害認(rèn)知水平存在偏向性,這提示臨床辨證時(shí)可結(jié)合上述量表綜合辨證,為提高M(jìn)CI準(zhǔn)確辨證提供新的參考方向。

    由以上研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),MCI患者的認(rèn)知水平與其各證候存在強(qiáng)相關(guān)性,不同證候?qū)?yīng)不同認(rèn)知損害特點(diǎn),如腎精虧虛證和痰濁阻竅證MCI患者容易出現(xiàn)記憶和語(yǔ)言功能障礙,這提示臨床可以通過(guò)早期辨證,從而對(duì)不同證候的患者進(jìn)行對(duì)應(yīng)認(rèn)知功能訓(xùn)練,以達(dá)到延緩或治愈其認(rèn)知損害的效果,但目前研究尚處于起步階段,還需要進(jìn)一步深入探究。

    2.3 MCI生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展 生物標(biāo)志物可以反映MCI進(jìn)程中特征性的代謝異常[22],被認(rèn)為是能輔助MCI診斷的指標(biāo),研究其與MCI證候的相關(guān)性可對(duì)MCI的機(jī)制、診斷、療效評(píng)價(jià)進(jìn)行客觀(guān)化了解,推動(dòng)MCI的辨證與臨床治療的發(fā)展。

    2.3.1 血脂及血同型半胱氨酸(Hcy)有研究指出血脂代謝異常、血Hcy水平變化與MCI的發(fā)病有關(guān)[23-24]。其機(jī)制可能與腦血管損傷、促神經(jīng)變性及直接神經(jīng)毒性機(jī)制有關(guān)[25-26]。深入研究發(fā)現(xiàn)[27-28],MCI患者的血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)和Hcy含量明顯高于正常人群,故有學(xué)者嘗試開(kāi)展MCI患者的血脂水平與中醫(yī)證候的相關(guān)研究。王俠金[29]研究發(fā)現(xiàn)痰濁阻竅證MCI患者TC和LDL水平最高。王彩娟[30]研究得出痰濁阻竅證患者TC、TG、LDL-C水平明顯高于其他證候患者,證實(shí)了王俠金的觀(guān)點(diǎn)。同時(shí),王彩娟發(fā)現(xiàn)腎精虧虛證MCI患者血Hcy水平明顯高于其他證候者。王晶[31]在血脂方面與王俠金、王彩娟持相同觀(guān)點(diǎn),但在血Hcy水平升高的情況下,他認(rèn)為MCI患者的中醫(yī)證候更傾向于氣滯血瘀證,而非腎精虧虛證。

    從上述試驗(yàn)結(jié)果可知,MCI痰濁阻竅證患者血TG、LDL-C水平往往較高,故血TG、LDL-C可能是MCI痰濁阻竅證發(fā)生的危險(xiǎn)因素,可作為本證候辨證的生物學(xué)客觀(guān)指標(biāo)。血Hcy結(jié)果存在差異,推測(cè)與研究者對(duì)MCI中醫(yī)證候分型不統(tǒng)一、類(lèi)似試驗(yàn)較少、結(jié)果存在一定誤差有關(guān),故血Hcy是否可作為某一證型的標(biāo)志性診斷指標(biāo)還需要大量數(shù)據(jù)支持。

    2.3.2 血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF) 目前,有研究[32-33]表明血清BDNF對(duì)認(rèn)知有保護(hù)作用,故有部分學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行血清BDNF與MCI的關(guān)系研究。

    到目前為止,關(guān)于MCI患者的血清BDNF水平研究結(jié)果并不一致。張?zhí)m娥等[34]發(fā)現(xiàn)MCI組患者血清BDNF水平較正常對(duì)照組升高。劉宇明等[35]卻發(fā)現(xiàn)MCI組患者BDNF水平顯著低于正常對(duì)照組。在進(jìn)一步的研究中,裴瑜等[36]與劉明宇研究結(jié)果一致,并發(fā)現(xiàn)脾腎虧虛證MCI患者血清BDNF水平明顯低于非脾腎虧虛證者,提示脾腎虧虛證患者可通過(guò)溫陽(yáng)益氣、健脾補(bǔ)腎來(lái)改善腦內(nèi)BDNF水平,從而改善其認(rèn)知功能。

    出現(xiàn)以上結(jié)果,可能與研究樣本量較小、未排除假性認(rèn)知功能障礙有關(guān)。且目前對(duì)血清BDNF水平是否能代表腦內(nèi)水平尚無(wú)明確定論,BDNF致病機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究揭示。

    2.3.3 腦脊液標(biāo)志物 大量研究[1,37]證實(shí),若患者腦脊液中的Tau蛋白含量升高,Aβ1-42及Ach含量下降,提示存在MCI。李軼璠等[38]在此基礎(chǔ)上探討痰濁阻竅證與腎精虧虛證MCI患者腦脊液標(biāo)志物的分布規(guī)律,發(fā)現(xiàn)痰濁阻竅證MCI患者Tau蛋白、Aβ1-42、Ach含量均高于腎精虧虛證者,可為這兩種證候的辨證分型提供客觀(guān)依據(jù)。另外,由于Ach屬于腦內(nèi)精微物質(zhì),與腎藏精的生理功能有關(guān),故腎精虧虛時(shí)該物質(zhì)下降更明顯,推測(cè)Ach的減少是MCI腎精虧虛證的一個(gè)標(biāo)志性因素,可作為該證候辨證的客觀(guān)指標(biāo)。由于腦脊液處于腦內(nèi),其標(biāo)志物可較準(zhǔn)確地反映大腦的病理改變,可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)MCI。但是,目前關(guān)于MCI不同證候與腦脊液標(biāo)志物的相關(guān)性研究極少。并且,腦脊液采集創(chuàng)傷較大,一定程度上阻礙了研究的進(jìn)展,未來(lái)可在探索減少創(chuàng)傷新技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究證實(shí)Tau蛋白、Aβ1-42對(duì)辨證分型的價(jià)值。

    目前國(guó)內(nèi)有關(guān)MCI證候與生物標(biāo)志物相關(guān)性的研究尚處于個(gè)別研究階段,且普遍存在樣本數(shù)量有限、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不高和實(shí)驗(yàn)結(jié)論差異大等問(wèn)題。另外,MCI患者的證候不同,其標(biāo)志物可能會(huì)發(fā)生變化,故探究MCI特異性客觀(guān)指標(biāo)并非易事,若發(fā)現(xiàn)某一證候可靠的生物標(biāo)志物,將對(duì)該證候的診斷、臨床用藥、療效觀(guān)察具有重大意義,故需要研究者繼續(xù)深入探索。

    3 總 結(jié)

    近年來(lái),MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究取得了一定成果,其常見(jiàn)證候類(lèi)型逐漸明確,初步探究了證候與認(rèn)知損害、生物標(biāo)志物的關(guān)系,然而仍存在一定的問(wèn)題。首先MCI中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,證名繁多、復(fù)雜、混亂,臨床辨證分型多依賴(lài)于患者主觀(guān)癥狀與醫(yī)生的臨床判斷,缺乏統(tǒng)一、精準(zhǔn)、可操作性強(qiáng)的客觀(guān)性指標(biāo),導(dǎo)致辨證分型與臨床實(shí)際不符,研究缺乏可靠、有效的數(shù)據(jù)支持。其次,MCI特異性生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候研究多為小樣本、單中心的個(gè)案報(bào)道,結(jié)論不一,可信度不高,且MCI的發(fā)病機(jī)制及影響因素尚不明確,給尋找MCI特異性生物標(biāo)志物造成阻礙,為進(jìn)一步探索MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性,發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),應(yīng)將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論、辨證方法與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合。對(duì)于規(guī)范MCI的中醫(yī)辨證分型,筆者認(rèn)為,應(yīng)將中醫(yī)辨證與科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(如潛變量分析等)相結(jié)合,探討四診信息、證素分布規(guī)律,為MCI中醫(yī)辨證提供客觀(guān)數(shù)據(jù)支持。同時(shí)結(jié)合血液檢測(cè)、腦脊液檢查等現(xiàn)代醫(yī)療手段進(jìn)行大樣本、多中心的流行病學(xué)調(diào)查,并參考臨床權(quán)威專(zhuān)家意見(jiàn),通過(guò)大規(guī)模的臨床調(diào)查,確定MCI中醫(yī)臨床診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn),提高辨證分型的客觀(guān)性與真實(shí)性。尋找MCI單一證候的特異性生物標(biāo)志物應(yīng)在明確MCI發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上,創(chuàng)新標(biāo)本采集手段、減少創(chuàng)傷的條件下,進(jìn)一步深入探索。

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