輕度認(rèn)知功能障礙與中醫(yī)證候相關(guān)性研 究 進(jìn) 展*

鄒敏燕，柏亞妹，楊 穎，徐桂華，宋玉磊

（南京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇 南京 214000）

輕度認(rèn)知功能障礙[1-2]（mild cognitive impairment，MCI）是一種處于正常衰老與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）癡呆期的過(guò)渡性臨床綜合征，患者存在輕度認(rèn)知功能障礙，但處于此階段的MCI患者腦組織中已經(jīng)發(fā)生AD標(biāo)志性病理變化，若不及時(shí)干預(yù)，發(fā)展到癡呆將會(huì)對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響，加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。隨著我國(guó)老齡化逐步加劇，MCI發(fā)病率逐年上升，如何早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)MCI已成為國(guó)內(nèi)研究熱點(diǎn)。目前，西醫(yī)學(xué)治療MCI效果欠佳且缺乏特異性[3]，而中醫(yī)學(xué)通過(guò)辨別證候，對(duì)MCI患者進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)和治療，可達(dá)到良好的效果。其中證候是中醫(yī)對(duì)疾病某一階段的病理概括，是中醫(yī)辨證論治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]，故深入探究MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性，從而指導(dǎo)臨床治療顯得尤為迫切。因此本文就中醫(yī)學(xué)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)，MCI證候分布規(guī)律，MCI證候和認(rèn)知功能、生物標(biāo)志物的關(guān)系進(jìn)行論述，以期為臨床早期干預(yù)MCI提供科學(xué)指導(dǎo)，提高臨床療效。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)

1.1 MCI的病名 中醫(yī)學(xué)中并沒(méi)有MCI相對(duì)應(yīng)的具體病名，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為其屬于“善忘”“好忘”“喜忘”“健忘”等神志病范疇[5-6]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》最早出現(xiàn)“善忘”“喜忘”等記載，《備急千金要方》載有“好忘”，《太平圣惠方》首次提出了“健忘”一詞，之后各代醫(yī)家沿用至今。

1.2 MCI的病位及病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MCI多是由于久病耗損、年邁體虛、飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷等病因，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血津液輸布失常，使腦失所養(yǎng)，加之風(fēng)、火、痰、瘀等病邪為患，日久蘊(yùn)結(jié)壅滯，釀生濁毒，損傷腦髓，元神失養(yǎng)，神機(jī)失用而為病[7]。本病病位在腦，與腎、心、肝、脾關(guān)系密切，其中腎精虧虛是核心[8]。《素問(wèn)》云:“腎為先天之本，腎藏精，髓乃腎精所化?！薄鹅`樞》又云：“腦為髓之海，髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥?！笨梢?jiàn)若腎精不足則髓海空虛、腦失所養(yǎng)，而有健忘。

2 MCI的中醫(yī)證候研究進(jìn)展

2.1 MCI中醫(yī)證候分布規(guī)律研究進(jìn)展 田金洲課題組[9-11]通過(guò)查閱文獻(xiàn)形成《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則（草案）》[12]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)草案），并確立MCI常見(jiàn)證候是脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證、熱毒內(nèi)盛證及腑滯濁留證。2011年，彭曉紅等[13]在草案基礎(chǔ)上研究MCI中醫(yī)證候規(guī)律，發(fā)現(xiàn)5種中醫(yī)辨證分型中脾腎虧虛證、氣血不足證、痰濁蒙竅證最為常見(jiàn)。2017年，李軼璠等[14]采用草案進(jìn)行中醫(yī)辨證，研究不同年齡組MCI患者中醫(yī)證候的分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)老年組MCI患者主要表現(xiàn)為腎精虧虛、氣血不足等虛證，而非老年組則主要表現(xiàn)為痰濁、瘀血等實(shí)證。該草案運(yùn)用廣泛，但在確立MCI證候時(shí)主要參考了血管性癡呆研究，對(duì)MCI患者的適用性還有待證實(shí)。并且十余年間該草案未做過(guò)任何更新和完善，其對(duì)現(xiàn)今社會(huì)狀態(tài)下的MCI患者的適用性有待進(jìn)一步的探究。

高胤桐等[15]通過(guò)檢索各大數(shù)據(jù)庫(kù)中MCI相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)術(shù)語(yǔ)規(guī)范后對(duì)其證候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，常見(jiàn)證候?yàn)樘禎崦筛[證、腎精虧虛證和氣血兩虛證，與既往研究[16-17]結(jié)果一致，但該研究發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)證候中以痰濁證為主，而既往研究以腎精虧虛證為主，究其原因，可能與以往研究者均采用臨床研究方法，主要對(duì)某一地區(qū)的MCI患者開(kāi)展研究，存在片面性和局限性有關(guān)。余忠海[18]收集458例MCI患者的中醫(yī)四診信息，經(jīng)數(shù)據(jù)分析獲取其證素并通過(guò)證素組合形成證候，發(fā)現(xiàn)MCI主要中醫(yī)證候類(lèi)型是腎精虧虛證、痰蒙心竅證和心氣虛證。另外，該研究對(duì)多個(gè)神經(jīng)心理學(xué)量表與MCI各中醫(yī)證候積分進(jìn)行偏相關(guān)分析，并對(duì)其四診信息進(jìn)行數(shù)據(jù)因子分析，得到各四診信息的權(quán)重系數(shù)，再結(jié)合各證候所屬癥狀，最終建立MCI各證候積分模型，為辨別證候提供了可靠支撐。從以上研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MCI證候的研究從依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)、主觀(guān)辨證轉(zhuǎn)向依靠文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)、結(jié)合數(shù)據(jù)分析，可視化、科學(xué)化研究過(guò)程和研究結(jié)果提高了研究的科學(xué)性，增加了研究的說(shuō)服力。

從上述研究可見(jiàn)，關(guān)于MCI常見(jiàn)證候的研究結(jié)果逐漸趨于一致，主要為痰濁蒙竅證、腎精虧虛證、氣血兩虛證。由于MCI證候診斷存在主觀(guān)性，其診斷標(biāo)準(zhǔn)、證名尚不統(tǒng)一，目前也有部分學(xué)者開(kāi)始通過(guò)規(guī)范術(shù)語(yǔ)、結(jié)合文獻(xiàn)和科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行研究，有利于MCI辨證分型的規(guī)范化和科學(xué)性，但缺乏大樣本的數(shù)據(jù)研究，需進(jìn)一步的探討。

2.2 MCI認(rèn)知功能與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展 近年來(lái)，為了更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床治療MCI患者的認(rèn)知損害，有部分學(xué)者開(kāi)始探索認(rèn)知水平特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性。

劉峘等[11]運(yùn)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、韋氏成人智力量表（WAIS-R）評(píng)估患者整體神經(jīng)心理學(xué)水平，研究總體認(rèn)知功能與中醫(yī)證候的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試得分與中醫(yī)證候積分呈負(fù)相關(guān)，即神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試得分越高，中醫(yī)證候積分越低，反之亦然。表明相關(guān)致病因素會(huì)加重認(rèn)知損害，提示消除這些致病因素有助于改善認(rèn)知功能。石燕芳等[19]對(duì)100例MCI患者進(jìn)行MMSE評(píng)分、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)和韋氏邏輯記憶亞測(cè)驗(yàn)，結(jié)果顯示，腎精虧虛證、痰濁阻竅證得分與畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)得分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，氣血虧虛證得分與總體認(rèn)知評(píng)分和韋氏邏輯記憶亞測(cè)驗(yàn)得分呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，證實(shí)中醫(yī)證候和認(rèn)知功能存在明顯相關(guān)性。

為進(jìn)一步探索中醫(yī)證候和認(rèn)知損害的相關(guān)性，石義容等[20]借助MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）等神經(jīng)心理學(xué)量表研究MCI患者記憶力、語(yǔ)言、計(jì)算力等不同認(rèn)知功能與中醫(yī)證候的相關(guān)性，結(jié)果顯示，氣血不足證、瘀阻腦絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證和腑滯濁留證MCI患者容易出現(xiàn)記憶、語(yǔ)言功能障礙，其中氣血不足證、腑滯濁留證患者還易出現(xiàn)視空間、執(zhí)行能力障礙。張?zhí)稃惖萚21]研究也發(fā)現(xiàn)腎精虧虛證、痰濁阻竅證和肝陽(yáng)上亢證與注意力、計(jì)算力存在負(fù)性關(guān)系，腎精虧虛證與視空間、執(zhí)行力存在負(fù)性關(guān)系，瘀血阻絡(luò)證、肝陽(yáng)上亢證與命名存在負(fù)性關(guān)系。由此發(fā)現(xiàn)，MMSE、MoCA等神經(jīng)心理學(xué)量表可測(cè)量MCI患者不同認(rèn)知水平的損害程度，且不同證候MCI患者損害認(rèn)知水平存在偏向性，這提示臨床辨證時(shí)可結(jié)合上述量表綜合辨證，為提高M(jìn)CI準(zhǔn)確辨證提供新的參考方向。

由以上研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MCI患者的認(rèn)知水平與其各證候存在強(qiáng)相關(guān)性，不同證候?qū)?yīng)不同認(rèn)知損害特點(diǎn)，如腎精虧虛證和痰濁阻竅證MCI患者容易出現(xiàn)記憶和語(yǔ)言功能障礙，這提示臨床可以通過(guò)早期辨證，從而對(duì)不同證候的患者進(jìn)行對(duì)應(yīng)認(rèn)知功能訓(xùn)練，以達(dá)到延緩或治愈其認(rèn)知損害的效果，但目前研究尚處于起步階段，還需要進(jìn)一步深入探究。

2.3 MCI生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展 生物標(biāo)志物可以反映MCI進(jìn)程中特征性的代謝異常[22]，被認(rèn)為是能輔助MCI診斷的指標(biāo)，研究其與MCI證候的相關(guān)性可對(duì)MCI的機(jī)制、診斷、療效評(píng)價(jià)進(jìn)行客觀(guān)化了解，推動(dòng)MCI的辨證與臨床治療的發(fā)展。

2.3.1 血脂及血同型半胱氨酸（Hcy）有研究指出血脂代謝異常、血Hcy水平變化與MCI的發(fā)病有關(guān)[23-24]。其機(jī)制可能與腦血管損傷、促神經(jīng)變性及直接神經(jīng)毒性機(jī)制有關(guān)[25-26]。深入研究發(fā)現(xiàn)[27-28]，MCI患者的血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）和Hcy含量明顯高于正常人群，故有學(xué)者嘗試開(kāi)展MCI患者的血脂水平與中醫(yī)證候的相關(guān)研究。王俠金[29]研究發(fā)現(xiàn)痰濁阻竅證MCI患者TC和LDL水平最高。王彩娟[30]研究得出痰濁阻竅證患者TC、TG、LDL-C水平明顯高于其他證候患者，證實(shí)了王俠金的觀(guān)點(diǎn)。同時(shí)，王彩娟發(fā)現(xiàn)腎精虧虛證MCI患者血Hcy水平明顯高于其他證候者。王晶[31]在血脂方面與王俠金、王彩娟持相同觀(guān)點(diǎn)，但在血Hcy水平升高的情況下，他認(rèn)為MCI患者的中醫(yī)證候更傾向于氣滯血瘀證，而非腎精虧虛證。

從上述試驗(yàn)結(jié)果可知，MCI痰濁阻竅證患者血TG、LDL-C水平往往較高，故血TG、LDL-C可能是MCI痰濁阻竅證發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可作為本證候辨證的生物學(xué)客觀(guān)指標(biāo)。血Hcy結(jié)果存在差異，推測(cè)與研究者對(duì)MCI中醫(yī)證候分型不統(tǒng)一、類(lèi)似試驗(yàn)較少、結(jié)果存在一定誤差有關(guān)，故血Hcy是否可作為某一證型的標(biāo)志性診斷指標(biāo)還需要大量數(shù)據(jù)支持。

2.3.2 血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 目前，有研究[32-33]表明血清BDNF對(duì)認(rèn)知有保護(hù)作用，故有部分學(xué)者開(kāi)始進(jìn)行血清BDNF與MCI的關(guān)系研究。

到目前為止，關(guān)于MCI患者的血清BDNF水平研究結(jié)果并不一致。張?zhí)m娥等[34]發(fā)現(xiàn)MCI組患者血清BDNF水平較正常對(duì)照組升高。劉宇明等[35]卻發(fā)現(xiàn)MCI組患者BDNF水平顯著低于正常對(duì)照組。在進(jìn)一步的研究中，裴瑜等[36]與劉明宇研究結(jié)果一致，并發(fā)現(xiàn)脾腎虧虛證MCI患者血清BDNF水平明顯低于非脾腎虧虛證者，提示脾腎虧虛證患者可通過(guò)溫陽(yáng)益氣、健脾補(bǔ)腎來(lái)改善腦內(nèi)BDNF水平，從而改善其認(rèn)知功能。

出現(xiàn)以上結(jié)果，可能與研究樣本量較小、未排除假性認(rèn)知功能障礙有關(guān)。且目前對(duì)血清BDNF水平是否能代表腦內(nèi)水平尚無(wú)明確定論，BDNF致病機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究揭示。

2.3.3 腦脊液標(biāo)志物 大量研究[1,37]證實(shí)，若患者腦脊液中的Tau蛋白含量升高，Aβ1-42及Ach含量下降，提示存在MCI。李軼璠等[38]在此基礎(chǔ)上探討痰濁阻竅證與腎精虧虛證MCI患者腦脊液標(biāo)志物的分布規(guī)律，發(fā)現(xiàn)痰濁阻竅證MCI患者Tau蛋白、Aβ1-42、Ach含量均高于腎精虧虛證者，可為這兩種證候的辨證分型提供客觀(guān)依據(jù)。另外，由于Ach屬于腦內(nèi)精微物質(zhì)，與腎藏精的生理功能有關(guān)，故腎精虧虛時(shí)該物質(zhì)下降更明顯，推測(cè)Ach的減少是MCI腎精虧虛證的一個(gè)標(biāo)志性因素，可作為該證候辨證的客觀(guān)指標(biāo)。由于腦脊液處于腦內(nèi)，其標(biāo)志物可較準(zhǔn)確地反映大腦的病理改變，可及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)MCI。但是，目前關(guān)于MCI不同證候與腦脊液標(biāo)志物的相關(guān)性研究極少。并且，腦脊液采集創(chuàng)傷較大，一定程度上阻礙了研究的進(jìn)展，未來(lái)可在探索減少創(chuàng)傷新技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究證實(shí)Tau蛋白、Aβ1-42對(duì)辨證分型的價(jià)值。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)MCI證候與生物標(biāo)志物相關(guān)性的研究尚處于個(gè)別研究階段，且普遍存在樣本數(shù)量有限、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不高和實(shí)驗(yàn)結(jié)論差異大等問(wèn)題。另外，MCI患者的證候不同，其標(biāo)志物可能會(huì)發(fā)生變化，故探究MCI特異性客觀(guān)指標(biāo)并非易事，若發(fā)現(xiàn)某一證候可靠的生物標(biāo)志物，將對(duì)該證候的診斷、臨床用藥、療效觀(guān)察具有重大意義，故需要研究者繼續(xù)深入探索。

3 總 結(jié)

近年來(lái)，MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究取得了一定成果，其常見(jiàn)證候類(lèi)型逐漸明確，初步探究了證候與認(rèn)知損害、生物標(biāo)志物的關(guān)系，然而仍存在一定的問(wèn)題。首先MCI中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，證名繁多、復(fù)雜、混亂，臨床辨證分型多依賴(lài)于患者主觀(guān)癥狀與醫(yī)生的臨床判斷，缺乏統(tǒng)一、精準(zhǔn)、可操作性強(qiáng)的客觀(guān)性指標(biāo)，導(dǎo)致辨證分型與臨床實(shí)際不符，研究缺乏可靠、有效的數(shù)據(jù)支持。其次，MCI特異性生物標(biāo)志物與中醫(yī)證候研究多為小樣本、單中心的個(gè)案報(bào)道，結(jié)論不一，可信度不高，且MCI的發(fā)病機(jī)制及影響因素尚不明確，給尋找MCI特異性生物標(biāo)志物造成阻礙，為進(jìn)一步探索MCI與中醫(yī)證候的相關(guān)性，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，應(yīng)將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論、辨證方法與現(xiàn)代技術(shù)相結(jié)合。對(duì)于規(guī)范MCI的中醫(yī)辨證分型，筆者認(rèn)為，應(yīng)將中醫(yī)辨證與科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（如潛變量分析等）相結(jié)合，探討四診信息、證素分布規(guī)律，為MCI中醫(yī)辨證提供客觀(guān)數(shù)據(jù)支持。同時(shí)結(jié)合血液檢測(cè)、腦脊液檢查等現(xiàn)代醫(yī)療手段進(jìn)行大樣本、多中心的流行病學(xué)調(diào)查，并參考臨床權(quán)威專(zhuān)家意見(jiàn)，通過(guò)大規(guī)模的臨床調(diào)查，確定MCI中醫(yī)臨床診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)，提高辨證分型的客觀(guān)性與真實(shí)性。尋找MCI單一證候的特異性生物標(biāo)志物應(yīng)在明確MCI發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新標(biāo)本采集手段、減少創(chuàng)傷的條件下，進(jìn)一步深入探索。