探討中醫(yī)“既病防變”理論與自噬在宮頸癌前病變防治中的微觀聯(lián)系*

楊嘉雪，陳 梅，李 楠，朱虹麗，白 俊，劉安琪，趙 鑫

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

宮頸癌是女性生殖道發(fā)病率最高的惡性腫瘤，近年來發(fā)病呈上升及年輕化的趨勢[1]，其中我國每年新發(fā)病例數(shù)高達(dá)13.15萬，死亡人數(shù)約5.3萬[2]，可見宮頸癌對女性健康產(chǎn)生著巨大的威脅。宮頸癌前病變是宮頸上皮發(fā)生組織學(xué)異常病變的慢性過程，即宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），該病變狀態(tài)持續(xù)存在，將增加癌變風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)自古就有“治未病”的獨(dú)特防治觀，即重視未病先防，既病防變，已變防漸。宮頸癌前病變時(shí)期具有一定的病變可逆性，是防治宮頸癌的關(guān)鍵時(shí)期[3]，而宮頸上皮細(xì)胞已形成病變，當(dāng)屬“既病”，積極采取措施防其進(jìn)一步加重，甚至癌變，屬“防變”范疇。近年來細(xì)胞自噬成為各學(xué)者的研究熱點(diǎn)，自噬在宮頸癌前病變過程中可產(chǎn)生一定的積極防治作用。筆者基于對中醫(yī)既病防變理論內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)自噬機(jī)制所發(fā)揮的效用與其具有微妙的聯(lián)系，從而進(jìn)一步探討自噬下中醫(yī)藥防控宮頸癌前病變的可行思路，以期為中醫(yī)藥防治宮頸癌前病變提供一定的理論依據(jù)。

1 中醫(yī)既病防變的思想內(nèi)涵

“既病防變”是傳統(tǒng)預(yù)防醫(yī)學(xué)的中間環(huán)節(jié)，指已然發(fā)生的疾病，應(yīng)及時(shí)干預(yù)，防止其繼續(xù)傳變發(fā)展。《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》曰：“故邪風(fēng)之至，疾如風(fēng)雨，故善治者治皮毛，其次治肌膚，其次治筋脈，其次治六腑，其次治五臟。治五臟者，半死半生也?！奔膊〉陌l(fā)生與傳變有著由淺入深、由輕到重的規(guī)律性，提醒醫(yī)者要在病邪“至”的早期，就積極采取措施，盡可能阻止疾病的繼續(xù)深入。張仲景以《黃帝內(nèi)經(jīng)》為基，繼續(xù)闡述和升華了既病防變思想，其言“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，借助臟腑的傳變規(guī)律，提出了具體的防治措施，即根據(jù)已病的臟腑，結(jié)合五行相生相克規(guī)律，有預(yù)見性和針對性地對即將受傳的臟腑進(jìn)行干預(yù)來截?cái)嗖?，防止其蔓延加重。之后葉天士又提出了“先安未受邪之地”的策略，進(jìn)一步擴(kuò)充了“既病防變”的防治思路，不拘泥于遵守五行臟腑傳變規(guī)律，而認(rèn)為凡“未受邪之地”均應(yīng)予以安正固本。

中醫(yī)既病防變思想在歷代醫(yī)家的傳承和發(fā)揚(yáng)下逐步成熟，它與現(xiàn)代腫瘤病學(xué)三級(jí)預(yù)防中的第二級(jí)預(yù)防不謀而合，均是在癌腫尚未形成之前及時(shí)發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。越來越多的學(xué)者針對腫瘤的治療觀念也正在向“預(yù)防為主、防治結(jié)合”的戰(zhàn)略上靠近。而預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵時(shí)期就聚焦在宮頸癌前病變階段，此階段患者的臨床表現(xiàn)并不典型，病情極容易被忽視，但具有逆轉(zhuǎn)性，是宮頸癌防治的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)下宮頸癌知識(shí)廣泛普及、防癌篩查工作深入發(fā)展以及現(xiàn)代檢查手段不斷進(jìn)步，一定程度上貫徹了治未病的思想，為“早發(fā)現(xiàn)”提供了更多可能，但“早治療”還需要我們大規(guī)模地探索，在既病防變的思想基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢特色，尋求防治新靶點(diǎn)。

2 自噬與宮頸癌前病變

細(xì)胞自噬是廣泛存在于真核生物中的一種特殊的自我降解保護(hù)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞受某些外源性刺激（如缺氧、營養(yǎng)匱乏、感染等），胞質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生的自噬體包裹細(xì)胞內(nèi)受損或有害的細(xì)胞器及大分子物質(zhì)，逐漸延伸并與溶酶體融合，溶酶體內(nèi)的酸性水解酶最終將這些內(nèi)容物分解為氨基酸和ATP來供給和維持細(xì)胞的生存代謝。自噬實(shí)現(xiàn)了物質(zhì)能量的循環(huán)再利用及細(xì)胞的更新，有助于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞自噬的背后有一套龐大而復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，整個(gè)過程需要自噬相關(guān)基因（ATG）、各種信號(hào)通路及信號(hào)因子等在不同階段發(fā)揮不同作用，共同配合完成。如自噬相關(guān)基因編碼的蛋白在自噬體的形成、延伸及與溶酶體膜融合過程中發(fā)揮著作用[4]；PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路作為自噬過程中最經(jīng)典的一條信號(hào)通路，起到抑制自噬的作用；AMPK/mTOR通路可通過自身磷酸化促進(jìn)自噬的發(fā)生，PTEN、p53、RB等多種抑癌基因能通過mTOR信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)自噬，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生[5-6]。

諸多研究證實(shí)，自噬與腫瘤密切相關(guān)，自噬對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有雙向調(diào)節(jié)作用，即在腫瘤形成之前或早期，自噬會(huì)被上調(diào)，加速胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)受損物質(zhì)的吸收，防止發(fā)生毒性堆積引發(fā)突變來促進(jìn)腫瘤形成。當(dāng)腫瘤達(dá)到成熟或處于中后期，細(xì)胞自噬又會(huì)成為一種自我保護(hù)性的生存途徑，保護(hù)腫瘤細(xì)胞在低氧、缺乏營養(yǎng)的環(huán)境下維持生存，從而促進(jìn)腫瘤的生長[7]。宮頸癌前病變發(fā)展成為宮頸癌的這一病變過程，細(xì)胞自噬同樣發(fā)揮著特殊效應(yīng)。高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是誘導(dǎo)CIN的重要因素。有研究表明，早期HPV感染宮頸細(xì)胞，可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞啟動(dòng)自噬并清除病毒[8]。自噬相關(guān)基因Beclin1具有誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的作用，其在宮頸上皮組織中的異常表達(dá)與CIN不良預(yù)后有關(guān)。王贊宏[9]通過免疫組化SP法檢測到，正常宮頸組織Beclin1的蛋白表達(dá)明顯高于宮頸癌組織，表明細(xì)胞自噬缺失可促使正常宮頸細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變。譚冬梅[10]研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)基因ATG12可能參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，其在宮頸高級(jí)別病變期病變組織中表達(dá)較正常宮頸組織有所下降。彭成清等[11]則以影響自噬活性的基因AMBRA1為切入點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)自噬基因AMBRA1表達(dá)下降可能促進(jìn)宮頸癌的形成。綜合這些研究成果，說明細(xì)胞自噬與CIN的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的過程密不可分，通過各種途徑上調(diào)自噬來抑制宮頸細(xì)胞惡變或許成為新的預(yù)防宮頸癌的靶點(diǎn)。

3 既病防變理論與自噬的微觀聯(lián)系

既病防變是中醫(yī)對于疾病發(fā)生之時(shí)的一種智慧的應(yīng)對策略，它包含了兩層含義，一是早期治療，二是防止傳變?；贑IN轉(zhuǎn)歸的雙向性及自噬效應(yīng)的兩面性，借助現(xiàn)代分子理論，結(jié)合中醫(yī)微觀辨證，自噬對CIN的發(fā)生發(fā)展可能存在一定微觀聯(lián)系，以自噬為切入點(diǎn)的早期干預(yù)，不失為防治宮頸癌前病變的可行策略。

3.1 既病早治，扶正制邪與自噬 明確宮頸癌前病變的病因病機(jī)是早期治療的先決條件，中醫(yī)古籍并無“宮頸癌前病變”之名，根據(jù)患者較常見的臨床癥狀體征，如陰道排液增多、性交出血或接觸性出血等，中醫(yī)常將其歸為“帶下病”“崩漏”等范疇，其病發(fā)多與房事不潔、頻繁不良孕產(chǎn)史、早婚多產(chǎn)等有關(guān)，以上行為長期存在，易生氣滯、痰瘀、濕濁、熱毒等邪氣，《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛?！毙笆⒉Y(jié)，日久漸積，加快了正氣的消耗而致“虛”，從中醫(yī)宏觀辨證角度出發(fā)，正虛是CIN發(fā)病之本，邪盛為其標(biāo)，正氣虛損為毒邪的入侵及蔓延創(chuàng)造了條件，反之，邪盛亦會(huì)加劇正虛。

宮頸癌前病變這數(shù)年乃至數(shù)十年的時(shí)間窗口期里，正邪交爭的狀態(tài)長期存在，正氣相當(dāng)于人體的保護(hù)性屏障，正氣的虛實(shí)決定了邪氣能否侵入、潛伏及誘導(dǎo)發(fā)病，是CIN產(chǎn)生的關(guān)鍵所在?！爱?dāng)其位則正，非其位則邪”，正常的自噬作為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的平衡機(jī)制，一定程度上與人之正氣相類。而對于“邪”，一可認(rèn)為是不正常的細(xì)胞自噬，自噬太過或不及，即“非其位”，這將打破原有的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，若自噬過度誘導(dǎo)，則會(huì)損傷正常的細(xì)胞器，加速代謝及耗能，總體為過度亢奮的狀態(tài)，與中醫(yī)之陽化太過、陰化不足相通，因而加速疾病的進(jìn)展。若自噬不足，細(xì)胞的更新能力弱，易引起痰瘀毒邪的堆積，同樣是宮頸癌前病變持久不愈的根源?！靶啊币嗫芍竿鈦矶拘埃ㄈ鏗PV）或內(nèi)生實(shí)邪（如痰瘀）本身，“邪氣留止，積聚乃成”，這些有形之邪需要正常的自噬機(jī)制（正氣）對其進(jìn)行清除、對抗，自噬功能的正常發(fā)揮，正氣充足，是抵御外邪、截?cái)嗖莸闹匾A(chǔ)。黃麗瓊等[12]認(rèn)為，促進(jìn)新陳代謝的自噬過程，可看作是中醫(yī)學(xué)“精化氣”的氣化過程，胞質(zhì)內(nèi)待清除的內(nèi)容物為“精”，在溶酶體的分解下產(chǎn)生的新能量為“氣”，合成的蛋白質(zhì)等物質(zhì)供給細(xì)胞營養(yǎng)及生存，是“氣化”的微觀體現(xiàn)。氣化能夠推動(dòng)人體臟腑功能活動(dòng)、經(jīng)絡(luò)信息傳導(dǎo)、氣血津液輸布等生命活動(dòng)[13]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，自噬能力隨著年齡的增加會(huì)逐漸減弱[14]，這與正氣隨年齡增加而衰減的規(guī)律不謀而合。朱丹溪言：“善治邪者，必先養(yǎng)正?！睂m頸癌前病變早期臨床癥狀較輕，纏綿難愈，癌變風(fēng)險(xiǎn)長期存在，抓住早期治療的時(shí)機(jī)，尋找可控靶點(diǎn)調(diào)控自噬，既是“扶正”的體現(xiàn)，又有利于提高細(xì)胞代謝清除能力，達(dá)到“祛邪”的效應(yīng)，為控制甚至扭轉(zhuǎn)CIN提供可能。

3.2 防變先安，平衡陰陽與自噬 防止傳變是既病防變思想的更高層次要求，要求醫(yī)者的關(guān)注點(diǎn)不僅僅在宮頸癌前病變當(dāng)下本身，更要未雨綢繆，避免宮頸上皮細(xì)胞病變范圍擴(kuò)大、HPV感染種類增多甚至癌變等。既病防變思想中的“先安未受邪之地”，是防止傳變的直觀舉措，它是基于中醫(yī)五行學(xué)說、臟腑學(xué)說，對病變即將傳變到的病位臟腑提前兼顧。延伸“先安未受邪之地”之內(nèi)涵，它體現(xiàn)著一種對疾病的預(yù)見能力，需要醫(yī)者對疾病的整個(gè)過程及轉(zhuǎn)歸有一個(gè)很好的把握和判斷，多層面多角度進(jìn)行調(diào)節(jié)。而“陰平陽秘”是人體的最佳狀態(tài)，疾病的發(fā)生歸根到底是各種病理因素致機(jī)體陰陽失衡，宮頸癌前病變患者癌腫尚未形成，可見的病變范圍雖在局部，但通?；颊叽嬖谂K腑功能失調(diào)、陰陽失衡的全身性表現(xiàn)，“陰陽”是評估機(jī)體穩(wěn)態(tài)的參量，平衡機(jī)體整體的陰陽平衡是防病治病的大方向，調(diào)節(jié)人體整體微環(huán)境是中醫(yī)預(yù)防腫瘤的優(yōu)勢[15]。近年來，眾多學(xué)者將自噬與中醫(yī)陰陽學(xué)說相聯(lián)系，丁莉等[16]認(rèn)為自噬活動(dòng)的正常是陰陽平衡的體現(xiàn)，自噬調(diào)控網(wǎng)絡(luò)有正性調(diào)控機(jī)制（陽）和負(fù)性調(diào)控機(jī)制（陰），機(jī)體既有促進(jìn)自噬（陽）的一面，也有抑制自噬（陰）的一面。若自噬功能不足（陽虛），則陽不制陰，易遭邪毒（陰）堆積。宮頸癌前病變狀態(tài)自噬活動(dòng)下降，“自潔”功能受到影響，該狀態(tài)持續(xù)存在，機(jī)體失去陰陽平衡穩(wěn)態(tài)，病變則容易進(jìn)一步深入。故欲“防止傳變”“先安未受邪之地”，需要我們正確認(rèn)識(shí)宮頸癌前病變的病因病機(jī)及傳變規(guī)律，認(rèn)清病變不同階段的自噬分子機(jī)制，整體上可遵循平衡陰陽的方法，使自噬功能穩(wěn)定正常發(fā)揮，來達(dá)到防止病邪深入的目的。

4 中醫(yī)藥防治宮頸癌前病變及調(diào)控自噬

隨著中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用和研究，中醫(yī)藥在防治疾病方面的效力日益凸顯，基于中醫(yī)學(xué)對自噬不斷深入的認(rèn)識(shí)，中醫(yī)藥對細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)作用備受關(guān)注，其中包括中藥成分、單味中藥、中藥復(fù)方等，來治療和預(yù)防癌變。劉發(fā)英等[17]通過體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)中藥莪術(shù)分離出的莪術(shù)醇能明顯抑制人宮頸癌SiHa、HCC94細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和凋亡，一定程度上可以預(yù)防宮頸癌。陳海麗等[18]通過體外培養(yǎng)人宮頸癌（Hela）細(xì)胞，觀察到中藥復(fù)方兒黃散可以有效逆轉(zhuǎn)CIN，并進(jìn)一步深究發(fā)現(xiàn)兒黃散可抑制Hela細(xì)胞增殖。許秋菊等[19]發(fā)現(xiàn)麥冬皂苷B可通過抑制Akt/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞自噬。李光榮通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中藥內(nèi)服配合宮頸Ⅰ號(hào)栓能有效抑制HPV感染，有助于宮頸癌前病變細(xì)胞轉(zhuǎn)向正常細(xì)胞，防止癌變發(fā)生[20]。李薇[21]通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，中藥保婦康栓能夠抑制HPV感染，它能夠使病毒DNA數(shù)降低，并減輕患者的臨床癥狀。也有文獻(xiàn)報(bào)道證實(shí)了一些單味抗腫瘤中藥與自噬的相關(guān)性，如雷公藤、蟾酥等可以提升腫瘤細(xì)胞的自噬水平，促使其發(fā)生自噬性死亡[22]?！胺乐赜谥巍币恢币詠硎侵嗅t(yī)所推崇的原則，而中藥防癌具有耐藥性低[23]、副作用小、顧護(hù)機(jī)體正氣等優(yōu)勢，中醫(yī)藥調(diào)控自噬有望成為切斷并扭轉(zhuǎn)宮頸癌前病變新的安全有效的防治方法。

5 小結(jié)與展望

隨著宮頸癌篩查的普及、疫苗的研制及人們自我保健意識(shí)的提高，宮頸癌的預(yù)防已有一些突破和進(jìn)展，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，宮頸癌防治仍是保障婦女健康的重大課題，在宮頸癌前病變的防癌黃金期，中醫(yī)治未病中的“既病防變”思想需要貫穿始末，細(xì)胞自噬在其中發(fā)揮的微觀分子機(jī)制和中醫(yī)既病防變內(nèi)容的相關(guān)聯(lián)系，為中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)自噬水平、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以防治宮頸癌前病變提供了一定的理論依據(jù)。然中醫(yī)藥對自噬的相關(guān)研究尚處于起步階段，缺乏十分充足的證據(jù)，中藥調(diào)控自噬的具體作用機(jī)制、選擇何種中藥或復(fù)方、采用內(nèi)治或外治、確切療效如何等，都是我們防治宮頸癌前病變所要面臨的問題，有待我們進(jìn)一步研究。