種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病研究進展

李姣姣 綜述，肖異珠 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒科學重慶市重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400014)

種痘樣水皰病樣淋巴瘤(HVLL)于1986年最初被Oono T等[1]描述為“種痘樣水皰病與惡性淋巴瘤的共存體”。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴造血組織腫瘤分類[2]將種痘樣水皰病樣淋巴瘤(HVLL)歸入兒童EB病毒(EBV)陽性T細胞淋巴組織增生性疾病，而術(shù)語種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病(HVLPD)被引入2016年WHO淋巴腫瘤分類[3]中，經(jīng)典種痘樣水皰病(HV)、重癥種痘樣水皰病、種痘樣水皰病樣淋巴瘤共同構(gòu)成種痘樣水皰病樣淋巴組織增殖性疾病的譜系，從淋巴瘤到淋巴組織增生性疾病的重新分類是為了體現(xiàn)該疾病譜的廣泛性，包括偶發(fā)緩解的惰性病例?，F(xiàn)就HVLPD的臨床特點、病因、病理表現(xiàn)和免疫組織化學、鑒別診斷、治療及預(yù)后等研究進展進行綜述。

1 HVLPD的臨床特點

HV屬于少見的慢性光敏感性皮膚病，表現(xiàn)為日曬后曝光部位出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰，數(shù)天后出現(xiàn)糜爛、結(jié)痂，愈合后遺留萎縮性瘢痕，一般不伴全身癥狀，通常在青春期自發(fā)緩解。而重癥HV和HVLL，表現(xiàn)為明顯的面部、眼瞼、肢端腫脹，皮損與日光照射無關(guān)，在曝光和非曝光部位均可出現(xiàn)水皰、結(jié)痂和大面積潰瘍，病變部位更廣泛、深在，可累及真皮深部至皮下脂肪組織，愈后出現(xiàn)嚴重的萎縮性凹陷性疤痕和色素沉著，通常伴有全身癥狀如發(fā)熱、體質(zhì)量減輕、肝脾淋巴結(jié)腫大，嚴重者出現(xiàn)噬血綜合征(HPS)和系統(tǒng)性EB病毒(EBV)相關(guān)T細胞淋巴瘤[4]。Iwatsuki K等[5]的病例報道中重癥HV組患者具有不同程度的轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶升高、白細胞和血小板減少，并出現(xiàn)高苯丙氨酸血癥(HPA)等。此外，重癥HV組中EBV DNA和EBV抗體滴度顯著升高，在11例重癥HV患者中，5例患者在發(fā)病后2～14年進展為明顯的EBV相關(guān)惡性淋巴瘤。

2 HVLPD的病因

EBV為人皰疹病毒4型，屬于皰疹病毒的γ亞家族，EBV可感染B細胞、T細胞或自然殺傷(NK)細胞引起多種疾病，包括EBV相關(guān)的HPS及兒童期EBV相關(guān)T/NK細胞淋巴增生性疾病[6]。在HVLPD中，反復(fù)暴露于紫外線會持續(xù)激活EBV，受EBV感染的T細胞和NK細胞被募集到曝光部位的皮膚組織[7]，同時這些細胞釋放細胞毒性顆粒蛋白如T細胞胞質(zhì)內(nèi)抗原(TIA)，最終導(dǎo)致特征性HV樣皮疹的發(fā)生。Cho K H等[8]報道了6例HVLPD患者，其中3例患者通過反復(fù)紫外線照射誘發(fā)經(jīng)典HV樣皮疹，在來自光照部位的皮膚病理中證實了EBV感染的淋巴細胞的密集浸潤，因此，紫外線引起的皮損可能與循環(huán)中的EBV感染的淋巴細胞有關(guān)，這些淋巴細胞是通過反復(fù)紫外線照射激活的。HVLPD還可能與遺傳易感性有關(guān)，遺傳易感性決定了宿主在EB病毒感染和紫外線照射下的皮膚及全身反應(yīng)的差異[6]。

3 HVLPD的病理表現(xiàn)及免疫組化

HVLPD疾病譜的組織病理學特征相似，表皮和真皮之間形成水皰，表皮基底層破壞，在真皮和皮下組織血管及附件周圍表現(xiàn)出輕度至致密的非典型淋巴細胞浸潤，非典型浸潤淋巴細胞通常是小到中等大小，伴不同程度異型性。表皮受累時，壞死明顯，基底空泡樣變、海綿狀變和親表皮性等改變的特征較少，可見真皮乳頭水腫。HVLPD的免疫組織化學表現(xiàn)多樣，拉丁美洲報道的多數(shù)病例都是CD8+細胞毒性T細胞表型，小部分病例為NK細胞表型，CD4+T細胞表型的病例罕見報道[9]。秘魯14個病例報道中所有病例均為CD3陽性，其他T細胞標志物如CD5、CD7和CD43的陽性率較高，CD4均為陰性；13例中有4例表達CD56(提示NK細胞來源)，6例表達中/高度Ki-67。Rodríguez-Pinilla S M等[10]認為高Ki67增殖指數(shù)與更惡性的臨床進展相關(guān)。Xu Z等[11]報道的7例患者證實了T細胞表型病例的特征為間歇性發(fā)熱、肝脾腫大、高滴度的EBV相關(guān)抗體，通常具有進展性的臨床過程，預(yù)后不良；NK細胞表型的病例對蚊蟲叮咬高度過敏，IgE滴度高，臨床過程顯示為惰性。但Quintanilla-Martinez L等[4]認為具有NK細胞表型的患者可能具有發(fā)展為全身性淋巴瘤的風險，其20例HVLL病例報道中有30%顯示NK細胞表型，與秘魯報道[10]一致。具有NK細胞表型的患者淋巴細胞浸潤更傾向于皮下組織，其單個脂肪細胞周圍的腫瘤細胞萎縮，模仿皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(SPTCL)，同時Quintanilla-Martinez L等[4]比較了T細胞和NK細胞表型的患者之間的差異，兩組的男女比例相似，在具有NK細胞表型的患者中，患者中位年齡更小，具有T細胞表型的患者較常出現(xiàn)全身癥狀。HVLPD性質(zhì)眾說紛紜，包括良性、交界性和腫瘤性，國內(nèi)周小鴿等[12]分析了其臨床病理特點及性質(zhì)，建議結(jié)合皮損表現(xiàn)、系統(tǒng)癥狀、淋巴樣細胞的浸潤深度、異型性、細胞克隆性等綜合分析后行分級診斷及治療。

4 HVLPD的鑒別診斷

HVLPD還需與以下疾病鑒別：(1)淋巴瘤樣丘疹病，典型皮損為慢性、復(fù)發(fā)性、可自愈的壞死性丘疹、結(jié)節(jié)，好發(fā)于軀干和四肢近端，愈合后無痘瘡樣萎縮性瘢痕，病理上淋巴細胞浸潤主要位于真皮淺中層，存在CD30+的間變性大淋巴細胞。(2)皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤，典型皮損為多發(fā)性皮下結(jié)節(jié)，無水皰。鏡下在皮下脂肪中可見瘤細胞彌漫性浸潤，形成小葉性脂膜炎樣改變，真皮和表皮一般不受侵犯，瘤細胞呈多形性，有價值的診斷依據(jù)為瘤細胞圍繞在單個的脂肪細胞周圍呈環(huán)形排列。免疫組化上CD8+、EBER-、TCRα/β+。(3)發(fā)生于皮膚的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，由EBV感染所致，多發(fā)于軀干和四肢，臨床表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)，病情進展快，侵襲性強，病理表現(xiàn)為皮膚全層受累，多見壞死及血管浸潤，瘤細胞多為中等大小，具有明顯異型性，并可浸潤表皮及腺體上皮形成Pautrier微膿腫樣改變，免疫組化標記CD5多為陰性，CD56彌漫強陽性。

5 HVLPD的治療及預(yù)后因素

目前，由于疾病的罕見性，國內(nèi)外沒有關(guān)于HVLPD患者的標準治療指南。免疫調(diào)節(jié)療法如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、環(huán)孢素、干擾素、氯喹和沙利度胺等已被證實可臨時緩解或改善癥狀[4，13]?；瘜W療法和放射療法已被證實較少受益或沒有益處，在有益處的情況下，治療效果通常是短暫的，且在多數(shù)情況下不能維持緩解，故不應(yīng)將化療或放療作為常規(guī)治療方法。Kim Y J等[14]使用抗炎藥米諾環(huán)素和局部吡美莫司乳膏成功治療2例HVLPD成人患者，發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可抑制EBV感染的T細胞向淋巴瘤的轉(zhuǎn)化，抑制TNF-α的產(chǎn)生，而吡美莫司可阻止T細胞釋放促炎細胞因子。目前有新的證據(jù)表明，同種異體干細胞移植可使免疫調(diào)節(jié)治療無效或復(fù)發(fā)的HVLPD患者獲益[15]。Kimura H等[16]發(fā)現(xiàn)年齡>8歲、血小板減少癥、EBV感染的T淋巴細胞表型及出現(xiàn)全身系統(tǒng)癥狀的患者預(yù)后不良，對于出現(xiàn)以上危險因素的病例，干細胞移植可能是治療的首選方法。Wen P F等[17]比較了成人和兒童HVLPD的差異，成人組預(yù)后較差，兒童組的預(yù)后優(yōu)于成人，提出皮膚組織病理上肥大細胞的數(shù)量與疾病的嚴重程度密切相關(guān)，懷疑肥大細胞的浸潤可能提示HVLPD患者的預(yù)后較差。同時Long V等[13]觀察到大多數(shù)老年患者的臨床病程比年輕患者進展更為緩慢且不太激進。提示不同年齡階段的患者臨床癥狀和預(yù)后差異較大。

HVLPD是一種淋巴細胞增生性疾病，屬于一系列臨床疾病譜，Sangueza M等[9]發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者來自土著種族、低社會經(jīng)濟背景、高海拔地區(qū)和高紫外線照射地區(qū)，表明遺傳和環(huán)境因素共同致病，盡管HVLPD傳統(tǒng)上被認為是一種具有侵襲性的淋巴瘤，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一定比例的病例相對惰性，應(yīng)避免過度治療。HVLPD患者臨床表現(xiàn)、治療效果及預(yù)后差異較大，應(yīng)進行全面的系統(tǒng)評估后采取合理的個體化治療，需密切隨訪。