松果體區(qū)生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水的治療分析

陳 勇 張曉青 鄭 新 李 松 楊 輝

顱內(nèi)生殖細胞腫瘤（germ cell tumor，GCT）是一組少見的胚胎性腫瘤，主要發(fā)生在松果體區(qū)、鞍上區(qū)等腦中線區(qū)域[1]。松果體區(qū)GCT 往往引起中腦導水管堵塞，導致梗阻性腦積水，病情常較為急迫。2016年9 月至2019 年9 月使用腦室鏡進行活檢術(shù)+第三腦室底造瘺術(shù)治療生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水15例，術(shù)后輔助放化療，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料15 例中，男13 例，女2 例；年齡11～22歲。頭痛11例，視力下降4例，多飲多尿3例。

1.2 影像學表現(xiàn) 術(shù)前均行頭顱MRI 平掃+增強檢查，主要表現(xiàn)為T1等或低信號，T2等或稍高信號，增強后明顯均勻強化。腫瘤單發(fā)于松果體區(qū)10例，位于松果體區(qū)及鞍上區(qū)2 例，位于松果體區(qū)、鞍上區(qū)、胼胝體區(qū)2例，位于鞍上區(qū)、胼胝體區(qū)1例。

1.3 腫瘤標志物的檢測 術(shù)前均檢測甲型胎兒蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、人類絨毛膜性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-HCG）等腫瘤指標物。腫瘤位于鞍上區(qū)的病人，還進行垂體激素全套檢查。15例中，1例AFP、β-HCG均升高，1例AFP輕度升高，2 例β-HCG 升高。合并鞍上區(qū)生殖細胞瘤的病人均有垂體功能減退。

1.4 治療方案 所有病人均接受腦室鏡下第三腦室底造瘺+活檢術(shù)。采用經(jīng)右側(cè)側(cè)腦室額角入路，穿刺點選在中線旁開2～3 cm、冠狀縫前1.5 cm處，鉆孔不宜太靠前，需兼顧造瘺與活檢。以丘紋靜脈、脈絡(luò)叢等結(jié)構(gòu)定位室間孔。沿室間孔至第三腦室底，鈍性穿透第三腦室底及Liliequist 膜。球囊擴張后，適度電凝使造瘺口大小超過7 mm，以確保腦脊液循環(huán)通暢。造瘺完成后行病變活檢，盡可能多取組織。15例中，1例腫瘤廣泛播散，鞍上區(qū)腫瘤較大，造瘺路徑受阻，第三腦室底造瘺無法進行，改行透明隔造瘺+Ommaya 囊置入術(shù)。術(shù)后，無AFP 升高的病人，給予全腦全脊髓放療（36 Gy）+腫瘤區(qū)放療（42 Gy）；存在AFP 升高的病人，給予全腦全脊髓放療+EP（順鉑+足葉乙甙）方案化療。

2 結(jié)果

15 例均成功進行活檢術(shù)并明確診斷，術(shù)后腦積水明顯緩解。術(shù)中2 例出現(xiàn)出血，使用電凝止血及37 ℃林格氏液適當加壓持續(xù)沖洗后止血，術(shù)后未發(fā)生出血。術(shù)后1例（6.67%）出現(xiàn)顱內(nèi)感染，給予抗感染治療后控制；術(shù)后1例出現(xiàn)精神差、緘默，1周后恢復；術(shù)后3例出現(xiàn)腦脊液切口漏，給予縫合處理。

15例術(shù)后隨訪8～45個月，平均24個月。1例放化療過程中出現(xiàn)白細胞低、發(fā)熱，病情加重，家屬要求自動出院后死亡；其余14 例精神、發(fā)育等情況良好，均未出現(xiàn)腦積水復發(fā)及腫瘤復發(fā)與播散。

3 討論

3.1 臨床表現(xiàn)與影像學特征 中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞瘤主要發(fā)生于兒童和青少年，占此類人群顱內(nèi)腫瘤的0.5%～3.0%，男女比例為（3～4）:1，其中女性好發(fā)于鞍區(qū)，男性好發(fā)于松果體區(qū)，亦可見于在垂體柄、鞍內(nèi)、基底節(jié)和丘腦區(qū)域[2]。本文病例發(fā)病年齡11～22 歲，男女比例為13:2。松果體區(qū)病變往往以梗阻性腦積水起病，位于鞍區(qū)、鞍上區(qū)的病變往往以尿崩、視力障礙、垂體功能低下等起病。本文病例均為松果體病變合并梗阻性腦積水，其中4 例合并鞍上區(qū)病變，2例合并鞍上區(qū)、胼胝體等病灶。腫瘤主要表現(xiàn)T1等或低信號，T2等或稍高信號，增強掃描明顯均勻強化。本文病例腫瘤大小1～10 cm3。結(jié)合病人發(fā)病年齡、特殊發(fā)病部位、典型的影像學表現(xiàn)（松果體區(qū)增強結(jié)節(jié)+腦積水）、腫瘤標志物情況，可初步診斷生殖細胞腫瘤。生殖細胞瘤、惡性生殖細胞腫瘤可進行活檢明確診斷，而松果體區(qū)其他病變?nèi)绯墒旎チ?、松果體細胞瘤、腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等則應(yīng)進行開顱手術(shù)治療。松果體區(qū)GCT 臨床表現(xiàn)有其特征性，通常能夠鑒別，可減少不必要的活檢術(shù)。

3.2 診斷

3.2.1 腫瘤標志物 部分顱內(nèi)GCT 具有分泌β-HCG或AFP 等腫瘤標志物的特征，故可利用β-HCG 或AFP的升高作為GCT的臨床診斷依據(jù)之一。β-HCG在含有合體滋養(yǎng)層巨細胞的生殖細胞瘤中可呈低濃度，在絨癌、胚胎性癌、非成熟畸胎瘤中可有較高濃度。AFP更具特異性：卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內(nèi)胚竇瘤或上述成分的混合型生殖細胞瘤均能分泌AFP，而生殖細胞瘤、絨毛膜癌及成熟畸胎瘤不產(chǎn)生AFP。因此，血清β-HCG、AFP 明顯升高，在排除妊娠、肝臟病變及顱外GCT的基礎(chǔ)上，結(jié)合影像學檢查及臨床表現(xiàn)可診斷為非生殖細胞瘤性GCT。參考Takami 等[3]報道，β-HCG、AFP 分為輕度升高（β-HCG 5～50 IU/L、AFP 10～100 ng/L）、中度（β-HCG 50～500 IU/L、AFP 100～1 000 ng/L）、重度（β-HCG＞500 IU/L、AFP＞1 000 ng/L）。本文病例中，1 例AFP、β-HCG重度升高（AFP 301.08 ng/ml；β-HCG 1 273.51 IU/L），1 例AFP 輕度升高（AFP 11.87 ng/L），1例β-HCG 中度升高（136.21 IU/L），1 例β-HCG 重度升高（1 689.47 IU/L）。目前，文獻報道的AFP 與β-HCG 參考值存在差異。2018 年中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會的專家共識，采用AFP、β-HCG 正常參考范圍為0～25 ng/ml、0～50 IU/L[4]，高于此范圍應(yīng)考慮分泌型非生殖細胞瘤性GCT。本文病例病理結(jié)果均為生殖細胞瘤，由于活檢標本取材的局限，應(yīng)考慮存在診斷不全的可能[3]。本文2例AFP、β-HCG明顯升高應(yīng)考慮GCT 的可能，對AFP 升高的病例給予強化治療方案，單純β-HCG升高的病例未作強化治療。血液腫瘤標志物顯示較高濃度的β-HCG 應(yīng)考慮GCT 的可能，通常認為這種情況下應(yīng)該增強放化療強度[5]，但也有報道指出常規(guī)治療對β-HCG 升高的病例同樣有效[6]。

3.2.2 活檢術(shù) 目前，針對松果體區(qū)生殖細胞瘤合并腦積水的治療方案主要有腦室-腹腔分流術(shù)+診斷性放療、手術(shù)切除松果體區(qū)病變、腦室鏡下松果體區(qū)病變活檢+腦室-腹腔分流術(shù)、第三腦室造瘺+松果體區(qū)病變活檢術(shù)[4，7，8]。腦室-腹腔分流術(shù)需要長期帶管，甚至引起腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移，已不被推薦[4，9]。選擇腦脊液循環(huán)改道的第三腦室底造瘺術(shù)理論上是最佳的選擇。腦室鏡下病變活檢+第三腦室底造瘺術(shù)，既明確病變性質(zhì)又解除顱內(nèi)壓增高，為后續(xù)治療贏得時間和提供病理支持。術(shù)前需注意觀察橋前池的大小。若腦干受腫瘤推擠嚴重，緊貼斜坡，則造瘺可能無法進行，需做好透明隔造瘺、安置側(cè)腦室Ommaya 囊的準備；但穿刺側(cè)腦室后，隨著腦脊液釋放，顱內(nèi)壓的下降，腦干可能有所向后、向上移位，故即便腫瘤較大但造瘺困難的病例亦通常較少。本文1例造瘺不成功。造瘺不成功而安置Ommaya 囊的病人，應(yīng)該盡快進行放療。若由于術(shù)后并發(fā)癥（感染、腦脊液切口漏）等原因不能盡快放療，為在一定程度上控制病情，可進行頭部CT檢查以獲得一定放療效果。生殖細胞瘤對放射線極為敏感，CT檢查即可能使腫瘤體積在一定程度上縮小，有望在一定程度上緩解腦積水，減少Ommaya 囊穿刺次數(shù)。由于GCT 的不均質(zhì)性，活檢可能出現(xiàn)診斷不全，漏掉惡性程度更高的成分，影響后期治療，故術(shù)中應(yīng)盡可能多量及多個點抓取腫瘤組織，以獲得更加準確全面的病理結(jié)果。

3.3 治療

3.3.1 腦積水的治療 目前，針對松果體區(qū)生殖細胞瘤合并腦積水的治療方案較多，什么方案最優(yōu)尚有爭議。單從理論上看，如果腦積水嚴重，第三腦室底造瘺+活檢術(shù)應(yīng)是最佳選擇；如果腦積水不嚴重，在相對安全的情況下，診斷性放、化療應(yīng)是最佳方案[5]。但診斷性化療的安全性、經(jīng)驗還有待進一步研究。當然，腦室鏡下松果體區(qū)病變活檢+第三腦室底造瘺術(shù)也存在困難與缺點：第一，術(shù)中少量出血即可使視野不清，部分出血止血也較為困難；第二，進行腫瘤活檢時，內(nèi)鏡角度的變換可能導致穹窿、丘腦間聯(lián)合、室間孔脈絡(luò)叢等結(jié)構(gòu)的損傷。術(shù)中出血電凝止血困難時，可使用37 ℃林格氏液持續(xù)加壓沖洗，往往能夠有效止血。為減少變換角度時，鏡身帶來的壓迫損傷，需注意設(shè)計合適的骨孔位置，建議在中線旁開2～3 cm、冠狀縫前1.5 cm處鉆孔。

3.3.2 放化療GCT診斷的準確性對預(yù)后具有重要影響，應(yīng)結(jié)合病人影像學、腫瘤標志物、活檢結(jié)果盡可能作出準確完整的診斷，為后續(xù)治療提供全面準確的依據(jù)?；顧z術(shù)病理檢查顯示生殖細胞瘤，而血液腫瘤標志物AFP 明顯升高，則應(yīng)考慮存在活檢診斷不全的可能，可能存在卵黃囊瘤、不成熟畸胎瘤及內(nèi)胚竇瘤或上述成分的混合型生殖細胞瘤，后續(xù)治療方案應(yīng)適當加強，以取得更好的療效。

生殖細胞瘤所致的垂體功能異?？杀憩F(xiàn)為腺垂體受損所致的腺垂體相關(guān)激素水平低下及神經(jīng)垂體受損所致的尿崩。腺垂體功能低下及尿崩均較難恢復，往往需要長期激素替代治療。本文6 例病變累及鞍上區(qū)，術(shù)前有不同程度的垂體功能減退，其中1例術(shù)后3 個月逐漸停藥，垂體功能恢復正常；其余5例垂體功能未能完全恢復正常。自行停藥可能導致嚴重的內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至可能危及病人生命，需與病人及家屬充分溝通，作好宣教工作。其次，應(yīng)規(guī)律隨訪，尤其兒童，性激素、生長激素低下可能導致生殖系統(tǒng)、身高發(fā)育障礙，需要尤為關(guān)注。

總之，對松果體區(qū)生殖細胞瘤合并梗阻性腦積水，第三腦室底造瘺+活檢術(shù)能夠明確診斷、解除腦積水，術(shù)后根據(jù)進行針對性放化療，預(yù)后良好。