兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的運動康復(fù)研究進(jìn)展

何 爽， 劉振玲， 陳 芳

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常見的兒童腫瘤，約占兒童腫瘤的25%[1]。在過去10年，隨著醫(yī)療技術(shù)提高，ALL的5年生存率提升至90.4%[2]。但腫瘤本身及化療所帶來的不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、心血管和心肺問題以及代謝改變，影響了兒童的整體健康和生活質(zhì)量[3]。物理治療和運動訓(xùn)練已成為當(dāng)前兒科腫瘤治療越來越受關(guān)注的領(lǐng)域[4]。國內(nèi)這方面的相關(guān)研究較少，目前仍無具體推薦方案，但相應(yīng)工作已開始展開。而國外研究更多集中在運動干預(yù)的強(qiáng)度以及物理治療項目方面，其可以在ALL病程中、治療期間以及治療后減少疲勞和其他嚴(yán)重的損傷。干預(yù)強(qiáng)度和持續(xù)時間相關(guān)的理想方式需要個性化，并應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)療才能獲得最佳效果[5]。本文主要就ALL的骨質(zhì)丟失、神經(jīng)肌肉損害、心血管和心肺疾病、癌因性疲勞、平衡障礙、肥胖和代謝障礙方面的運動康復(fù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨質(zhì)丟失的運動康復(fù)

ALL患兒在診斷和治療過程中均有骨質(zhì)丟失[6]。首先腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和破骨細(xì)胞活化因子(osteoclast activating factor，OAF)等細(xì)胞因子可導(dǎo)致骨質(zhì)丟失[7]。其次，皮質(zhì)類固醇和甲氨蝶呤治療會導(dǎo)致成骨減少和骨吸收增加，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失[8]；且糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)骨細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)逐漸積聚和骨細(xì)胞凋亡，從而抑制成骨細(xì)胞分化[9]。ALL患兒還可出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂，如甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、皮質(zhì)醇及相關(guān)類固醇、雌激素和睪酮缺乏癥均可加速骨質(zhì)流失。運動鍛煉預(yù)防新診斷的ALL兒童的骨骼損害的方法已有研究。評估所有兒童功能活動度主要使用定時上下樓梯(timed up and down stairs，TUDS)以及定時起身和走動(timed up and go，TUG)進(jìn)行測試[10]。TUDS測量上臺階和下臺階所需的時間(以秒為單位)，它需要移動受損膝蓋、臀部和踝關(guān)節(jié)。這種方法通常用于4～18歲的兒童和青少年。TUG是一種類似的方法，用于評估健康兒童和殘疾兒童的功能活動。但還需手持式測力器測量患兒的肌力[11]。評估4～18歲患者的骨骼和身體，包括骨密度(bone mineral density,BMD)和體重指數(shù)(Body Mass Index,BMI)[12]。BMD主要檢測1～4腰椎，因其最易受ALL影響發(fā)生骨折[13]。Hartman等[12]監(jiān)測ALL患兒診斷時、化療期間和治療結(jié)束1年后腰椎和全身其他部位BMD，干預(yù)持續(xù)時間為24個月，涉及51例兒童，其中30例男孩和21例女孩，在2年的干預(yù)期間，引入了一個鍛煉計劃，包括保持手和腿的鍛煉，保持踝關(guān)節(jié)背屈靈活性的伸展運動，以及防止BMD低時的短時爆發(fā)運動(如跳躍)。此外，還有一個以家庭為基礎(chǔ)的鍛煉計劃，包括側(cè)重于踝關(guān)節(jié)背屈活動、跳躍和伸展，2次/d，結(jié)果顯示干預(yù)組全身BMD情況顯著優(yōu)于對照組。Ness等[3]對109例ALL兒童進(jìn)行了一項關(guān)于骨骼健康、身體、神經(jīng)肌肉功能、總體健康狀況以及自我和父母報告的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-related Quality of Life，HRQL)的評估研究，評價指標(biāo)包括BMD、踝關(guān)節(jié)活動范圍、下肢力量、運動發(fā)育、總體健康狀況和BMI，研究結(jié)果表明，早期預(yù)防骨質(zhì)丟失和防止肌肉萎縮的干預(yù)措施對于新診斷的ALL兒童非常重要。對于ALL患者的運動干預(yù)較為復(fù)雜，因為對于骨質(zhì)丟失的患者，必須在促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積和減少負(fù)重活動的干預(yù)之間取得平衡。訓(xùn)練的方案還需要前瞻性研究來進(jìn)一步確定。

2 骨骼肌和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)損傷的運動康復(fù)

ALL患兒除骨和關(guān)節(jié)功能障礙外，還存在骨骼肌和神經(jīng)肌肉損害的高風(fēng)險[14]。神經(jīng)肌肉和骨骼肌的損害可導(dǎo)致握力減弱、關(guān)節(jié)活動度下降和踝關(guān)節(jié)肌肉無力。據(jù)報道[15]，長春新堿、地塞米松和鞘注甲氨蝶呤等神經(jīng)毒性藥物對整個骨骼肌和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的損害顯著，因此需要開發(fā)新的分子靶向藥物。在所有治療過程中，記錄這些損傷的發(fā)生和發(fā)展是重要的，這樣才能確定適當(dāng)干預(yù)的時間。與BMD缺陷一樣，預(yù)防策略可能對遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)活動度和力量損害有效[16]。踝關(guān)節(jié)、腿部和背部的力量變化可以用手持式測力器測量[17]。肌肉耐力也可通過TUDS測試和9 min跑-走測試進(jìn)行評估[14]。信號燈計劃(Stoplight Program，SLP)是一個最近發(fā)展起來的項目，作為一種積極主動的物理治療干預(yù)，旨在促進(jìn)在化療期間所有兒童和青少年的正常運動技能的維持，是一種管理物理治療的可行的方法。在這個項目中，每個患者都接受基線評估和基于評估結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)方案。該項目旨在評估踝關(guān)節(jié)背屈活動度、從躺在地板上到獨立站起來的能力、患者步態(tài)類型和單腿站立時間。如果患者年齡在1～22歲之間，且患有高危ALL，則可納入該計劃。納入計劃的每個患者家庭都會收到一份按年齡劃分的講義，其中包含了與受損程度或活動水平相關(guān)的家庭鍛煉。信號燈的顏色解釋了推薦的物理治療干預(yù)水平。紅燈水平的兒童每周接受基于伸展、平衡、強(qiáng)化和步態(tài)的物理治療干預(yù)，黃燈水平的兒童通常每月或每2個月接受物理治療服務(wù)，而綠燈水平的兒童則只接受評估訪問。研究[4]表明，SLP項目改善了參與者的運動技能，使SLP方案成為一種積極、有前途的物理治療干預(yù)。由Marchese等[18]進(jìn)行的運動干預(yù)也顯示出對骨骼肌系統(tǒng)的影響，通過伸展和抗阻運動提高了踝關(guān)節(jié)的活動范圍和伸膝力。而另一項運動干預(yù)中，背部和腿部力量通過手持式測力器進(jìn)行評估，全身情況通過TUDS測試和9 min跑-走測試進(jìn)行評估[17]。評估后，向受試者描述了未來3個月內(nèi)將要進(jìn)行的運動。鍛煉計劃包括5 d/周，3次/d的關(guān)節(jié)活動度訓(xùn)練；3 d/周，3次/d增強(qiáng)腿部肌力鍛煉；3次/周，1次/d，30 min/次有氧運動。該干預(yù)措施成功改善了背部和腿部的力量。而另一項維持治療期間運動干預(yù)的研究[10]，采用包括主要肌群循環(huán)測力和伸展鍛煉，且每次訓(xùn)練前和訓(xùn)練后都要進(jìn)行15 min熱身和逐步減停，訓(xùn)練過程被分為力量訓(xùn)練和有氧運動，包括拉伸、跑步、散步和小組游戲。研究也實施了主要肌群的抗阻運動，通過8周訓(xùn)練，肌肉力量明顯提高。

3 心血管和心肺功能損傷的運動康復(fù)

在治療期間和治療后，ALL患兒的心肺功能常受損[11]。心肺健康通常在功率自行車或跑步機(jī)上進(jìn)行測量，包括9 min跑-走、TUDS和TUG測試[17]。心肺能力可以通過20 m往返跑體育訓(xùn)練測試來測量，也稱為進(jìn)行性有氧心血管耐力跑測試(progressive aerobic cardiovascular endurance run test,PACER)[19]。PACER是一種衡量有氧能力的運動測試，其目的是衡量有氧能力的持續(xù)時間。此外，還有一項基于電動功率自行車的心肺運動測試(cardio-pulmonary exercise test,CPET)。Sharkey等[20]進(jìn)行了一項關(guān)于12周有氧訓(xùn)練項目對所有接受過蒽環(huán)類藥物治療的兒童的影響研究。在10例完成了2次/周的訓(xùn)練的患者中，CPET運動時間平均增加了13%。他們還報道峰值攝氧量和無氧閾值方面的改善趨勢。Marchese等[18]和Tanir等[17]的鍛煉干預(yù)措施也顯示了對心血管系統(tǒng)的影響，干預(yù)組較常規(guī)護(hù)理組效果顯著。Moyer-Mileur等[21]提出了一項干預(yù)措施，其中包括12個月的家庭鍛煉與營養(yǎng)計劃相結(jié)合，規(guī)定兒童每周至少進(jìn)行3次15～20 min的中強(qiáng)度到高強(qiáng)度的活動，此外他們每月還收到根據(jù)美國農(nóng)業(yè)部《食物指南金字塔》和與營養(yǎng)有關(guān)活動的營養(yǎng)教育材料；對照組給予常規(guī)治療。受試者的日?；顒铀接糜嫴狡鳌⑷沼浐吞囟ǖ膯柧韥頊y量。12個月后，分別用計步器和PACER評估活動能力和心肺功能。研究結(jié)果顯示在維持治療期間的家庭運動干預(yù)可以改善標(biāo)危ALL兒童的心血管系統(tǒng)，從而鼓勵更多的體育活動。

4 癌因性疲勞的運動康復(fù)

癌因性疲勞是ALL患兒在化療周期及治療結(jié)束后觀察到的最嚴(yán)重和最常見的癥狀之一[22]。它通常在化療后的頭幾天達(dá)到高峰，后逐漸降低，直到下一個療程的藥物治療[22]。疲勞涉及整個身體、社會和心理方面，也影響未來計劃和兒童自我表現(xiàn)[23]。非藥物管理(如咨詢和教育)或藥物干預(yù)(疼痛、睡眠藥物或貧血治療)是管理疲勞的一般策略[24]。研究[25]顯示運動鍛煉在減輕疲勞方面比睡眠、放松或分散注意力等其他方式發(fā)揮更有效的作用。大多訓(xùn)練項目包括每周3～5次訓(xùn)練，時長從3周到4～6個月，每次訓(xùn)練的時間逐漸增加，直到達(dá)到約30 min的持續(xù)鍛煉[26]。在運動干預(yù)項目結(jié)束時，可以通過填寫個人力量檢核表(Checklist Individual Strength，CIS-20)來判斷疲勞程度[27]。Yeh等[24]提出了一項為期6周的家庭有氧運動干預(yù)，以減少患兒在維持化療期間的疲勞。家庭干預(yù)的內(nèi)容由3個不同的部分組成:5 min的熱身階段、25 min的有氧運動階段和5 min的減停階段。疲勞的測量依據(jù)是青少年兒童生活質(zhì)量PedsQL多維疲勞量表[28]。這項研究對22例患兒進(jìn)行，其中大多數(shù)患兒被納入干預(yù)組。在1個月的隨訪測量中，接受運動干預(yù)的患兒比對照組的患兒更少出現(xiàn)疲勞表現(xiàn)，這表明以家庭為基礎(chǔ)的運動計劃可以顯著減少維持治療期間的疲勞。值得注意的是，家庭參與有組織的活動是增加ALL患兒鍛煉活動的有效方法[22]。Hooke等[29]研究在使用類固醇激素之前，每天接受健身追蹤器(FitBit)訓(xùn)練2周的兒童是否每天的步數(shù)增加，并確定口服類固醇前后每天步數(shù)的關(guān)系。17例年齡在6～15歲的ALL維持治療兒童，從類固醇治療前第17天開始佩戴FitBit，直到口服第5天。結(jié)果顯示每個時間段(第1周、第2周和類固醇治療期間)的平均步數(shù)都非常高，說明患兒在治療期間都可以活動。此外，更高的步數(shù)與較低的疲勞感相關(guān)，也提示鍛煉活動可減輕皮質(zhì)激素引起的疲勞。

5 平衡障礙的運動康復(fù)

平衡，也被稱為姿勢穩(wěn)定，被定義為在支撐的基礎(chǔ)內(nèi)控制身體重心的能力。為了保持平衡，任何人都需要從三個不同的感覺系統(tǒng)獲取信息:視覺、體感和前庭。姿勢控制，即控制身體在空間中的位置和方向的能力，是在不同的活動中保持平衡的必要條件[30]。關(guān)于平衡的能力是評估兒童運動技能的重要組成部分，主要是因為它直接關(guān)系兒童參與和活動，如玩耍、娛樂和日常生活。使用標(biāo)準(zhǔn)化的粗大運動量表對ALL治療后進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)平衡、跑步速度和力量問題。長春新堿等化療藥物可通過不同機(jī)制損害平衡，如感覺和周圍神經(jīng)病變、認(rèn)知障礙、肌肉力量及靈活性下降等?；加蠥LL的4歲以下兒童，由于4歲是發(fā)展姿勢控制的關(guān)鍵期，其潛在的軀體感覺、運動、肌肉和認(rèn)知障礙，則可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的平衡問題[30]。姿勢控制障礙可使兒童無法在日常生活中進(jìn)行多項活動，包括鍛煉活動。因此，盡早發(fā)現(xiàn)兒童平衡障礙有助于預(yù)防額外的運動平衡問題，改善運動訓(xùn)練效果和小組活動，并總體上提高生活質(zhì)量。為此，平衡試驗檢測是絕對必要的。平衡的相關(guān)測試包括兒童運動評估成套測試(Movement Assessment Battery for Children，ABC)[31]。Galea等[32]提出以睜眼或閉眼運動為基礎(chǔ)的6種不同情況評估。Leone等[33]通過基于睜眼或閉眼下粗大運動技能(gross motor skills，GMS)測試，同時還包含敏捷性、協(xié)調(diào)性、反應(yīng)時間和肢體速度測試。GMS測試是量化所有兒童運動障礙程度的有用工具。BMI和長春新堿治療與平衡能力均呈負(fù)相關(guān)[34]。在一項研究[35]中，所有10歲以上的ALL患兒都參加了神經(jīng)肌肉性能測試，其中評估了跟腱反射、觸摸和振動感覺、踝關(guān)節(jié)活動度和力量、股四頭肌力量、平衡、靈活性和步行效率。通過在計算機(jī)動態(tài)姿勢描記系統(tǒng)上完成感覺組織測試(Sensory Organization Test，SOT)來評估平衡性，參與者被要求站在雙力板上，從而激發(fā)腳踝活動。結(jié)果表明，較高累積劑量的長春新堿和(或)鞘內(nèi)甲氨蝶呤與神經(jīng)肌肉和平衡損傷相關(guān)，而隨著這些幸存者年齡的增長，這些損傷對其未來的功能有影響。最后，認(rèn)知和平衡之間似乎存在一種關(guān)系，這就提出了這些因素對兒童生活質(zhì)量影響的問題。雖然這種關(guān)系的因果性質(zhì)尚不清楚，但同時涉及認(rèn)知和平衡的活動可能對幸存者更具挑戰(zhàn)性，并可能引發(fā)安全問題。例如，對幸存者來說，邊走邊發(fā)短信可能更困難，也更容易摔倒。正確的平衡和姿勢對孩子來說很重要，因此，需要更多的研究對治療期間和治療結(jié)束后的平衡變化提供更詳細(xì)的解釋。

6 肥胖和代謝紊亂的運動康復(fù)

兒童白血病的幸存者越來越多，因此，更多的重點是關(guān)注該疾病的長期影響以及毒副作用較小的藥物治療[36]?；煂λ谢純憾加卸唐诤烷L期的影響和改變。特別是皮質(zhì)類固醇(如地塞米松和強(qiáng)的松)治療后，部分幸存者出現(xiàn)肥胖或代謝紊亂[37]。Warner等[38]報道顯示ALL患者的運動能力與肥胖程度呈顯著負(fù)相關(guān)。其部分原因是ALL患兒肌肉線粒體減少，導(dǎo)致亞極量運動期間的攝氧量下降，脂肪氧化能力降低。除了肥胖，高脂血癥、血脂異常和糖尿病也是ALL患兒常見的后期問題。許多兒童在診斷時就已經(jīng)肥胖，而且無論診斷時的年齡、性別或肥胖程度如何，超重都在治療早期發(fā)生[39]。在一般人群中，對肥胖和代謝性疾病的干預(yù)主要是飲食和運動。J?rvel?等[40]研究評估了16周家庭運動計劃對長期幸存者的肥胖和代謝障礙的效果。參與研究的幸存者年齡在16～30歲之間，均確診10年以上。觀察了運動前后的吸氧峰值(VO2峰值)、肌肉強(qiáng)度和代謝危險因素。肌肉訓(xùn)練計劃包括加強(qiáng)臀肌和下肢肌肉、肩和上肢、腹部和背部肌肉的8項練習(xí)。研究評估了危險因素[空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、空腹血糖、血脂和收縮壓]發(fā)現(xiàn)，以家庭為基礎(chǔ)的運動計劃可以顯著改善空腹胰島素和收縮壓。此外，腰圍、腰臀比和脂肪百分比也有顯著下降。肥胖通常表現(xiàn)為BMI的增加，與兒童心血管危險因素和胰島素抵抗的不良水平相關(guān)。然而，在這一人群中，BMI提供了較不準(zhǔn)確的肥胖表征，只有在雙能X線骨密度儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)篩查后才能確定。因此，在存在胰島素敏感性降低和心血管危險因素不良水平的情況下，兒童癌癥幸存者在進(jìn)入成年后比對照組更有可能發(fā)生早期心血管損害。幸存者體內(nèi)成分的早期變化和胰島素敏感性的降低可能會顯著增加他們早期心血管疾病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險。由于人們越來越關(guān)注飲食和運動對兒童癌癥患者心臟代謝風(fēng)險的影響，一些國立衛(wèi)生研究院支持的研究正在尋求提供有效干預(yù)措施的方案。例如，Let′s Play! Healthy Kids After Cancer是一項針對所有年輕幸存者(4～10歲)的營養(yǎng)和體育活動干預(yù)。該研究旨在改變家庭環(huán)境，改善體育活動和飲食，以減輕化療后不健康的體重增加。在6個月的干預(yù)期結(jié)束時，研究人員注意到體重相關(guān)行為以及炎癥和氧化應(yīng)激、疲勞和身體成分等生物標(biāo)志物的變化[38]。當(dāng)前對兒童腫瘤幸存者進(jìn)行的運動干預(yù)研究顯示，運動訓(xùn)練對其代謝問題都有顯著療效。關(guān)于代謝紊亂，正在進(jìn)行的研究必須進(jìn)一步為高危ALL幸存者制定適當(dāng)?shù)娘嬍澈瓦\動處方。而對ALL患兒代謝性疾病機(jī)制的研究有助于調(diào)整治療方案。目前尚需進(jìn)一步研究評估兒童腫瘤幸存者健康生活方式和其他干預(yù)措施。

7 小結(jié)

隨著ALL治療技術(shù)的進(jìn)步，90%以上的ALL患兒都能實現(xiàn)長期生存，而如何提高患兒的生存質(zhì)量，減低ALL及化療帶給患兒的長期不良反應(yīng)，成為了當(dāng)前考慮的焦點。已發(fā)表的證據(jù)[7,9,10,22]表明運動康復(fù)對骨骼、骨骼肌和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、心肺和心血管、身體平衡和代謝紊亂方面具有一定效果。此外，有科學(xué)證據(jù)[22]表明，運動可以減輕癌因性疲勞，提高所有患兒特別是長期緩解患兒的幸福感。在ALL過程中，患兒的身體和心理都被強(qiáng)烈地改變，從而導(dǎo)致兒童生活質(zhì)量的降低和身體進(jìn)一步虛弱。因此ALL患兒往往會表現(xiàn)出抑郁癥狀，如消極情緒、人際關(guān)系問題、低效率、快感缺乏等。而ALL兒童參與運動、鍛煉和游戲活動可以加強(qiáng)參與主體之間的信任和安全關(guān)系，改善兒童心理，加強(qiáng)人際關(guān)系，總體上提高ALL患兒的生活質(zhì)量?？傊絹碓蕉嗟淖C據(jù)支持運動和運動康復(fù)對ALL患兒的正性作用。但目前關(guān)于ALL患兒的運動康復(fù)研究仍偏少，且樣本量也不大，對于訓(xùn)練方法也缺乏相關(guān)規(guī)范的研究。未來的研究需要關(guān)注兒童和青少年堅持鍛煉的有效策略，并促進(jìn)身體活動和鍛煉的行為改變，這對于優(yōu)化整個生命周期的健康是必要的，尚需建立更多研究項目以確定干預(yù)類型、頻率和持續(xù)時間，以及在特定階段的康復(fù)干預(yù)對患兒的影響。