他汀藥物在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中應(yīng)用進展

劉 濤， 關(guān)永昌， 杜敬華， 王庭忠

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 沈陽 110032

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)約占腦卒中的3%～5%[1]。我國aSAH發(fā)病率低于全球整體年發(fā)病率，但呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[2]。aSAH可以引起血管痙攣，導(dǎo)致腦遲發(fā)性缺血。血管痙攣被視為aSAH不良預(yù)后甚至死亡的主要原因[3]。因此，鈣離子拮抗劑(如尼莫地平)被廣泛地應(yīng)用于aSAH患者，以便改善血管痙攣，阻止腦缺血事件的發(fā)生，達到改善預(yù)后的目的[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平改善aSAH患者預(yù)后的療效并不顯著[5]。2015年，美國卒中協(xié)會在《自發(fā)性腦出血臨床管理指南》中明確指出，他汀藥物可在腦血管疾病患者中常規(guī)使用[6]。此前，大量動物實驗研究也表明，他汀藥物可明顯提高卒中模型小鼠腦血流量，改善預(yù)后[7-9]，因此建議近期有中風(fēng)或短暫性腦缺血病史的患者積極服用他汀藥物[10]。而另有研究發(fā)現(xiàn)，他汀藥物在改善aSAH患者腦血流量和緩解高血壓的療效方面并不顯著[11]?，F(xiàn)就他汀藥物在aSAH應(yīng)用中進展作一綜述。

1 aSAH的臨床診斷

1.1 影像學(xué)檢查 (1)CT檢查：aSAH發(fā)病6 h內(nèi)，普通CT診斷蛛網(wǎng)膜下腔出血的敏感度為100%，臨床表現(xiàn)懷疑aSAH的患者應(yīng)盡早行頭部 CT平掃檢查。(2)磁共振及磁共振血管成像：適用于高度懷疑aSAH但頭部CT顯示陰性者，F(xiàn)LAIR、DWI、梯度回波序列有助于發(fā)現(xiàn)aSAH。(3)CT血管造影：高分辨CT血管造影診斷顱內(nèi)動脈瘤敏感度、特異度均接近100%，但對直徑<3 mm的動脈瘤診斷價值有限。(4)數(shù)字減影血管造影：數(shù)字減影血管造影為診斷顱內(nèi)動脈瘤的金標準，若CT顯示動脈瘤樣出血，可進一步完善數(shù)字減影血管造影。

1.2 其他檢查 (1)腰椎穿刺：CT或磁共振陰性但高度懷疑aSAH的患者建議行腰椎穿刺檢查。(2)血液檢查：應(yīng)完善血氣分析、心肌酶譜、肌鈣蛋白、血糖、凝血功能等檢查，肌鈣蛋白、腦利鈉肽有助于判斷預(yù)后[12]。(3)心電圖：監(jiān)測心率變異性有助于預(yù)測aSAH患者遲發(fā)性腦缺血[13]。

2 他汀藥物對aSAH的干預(yù)效果

他汀藥物在aSAH患者中的應(yīng)用建立在大量動物模型基礎(chǔ)上，也具有一定的臨床基礎(chǔ)。然而，他汀藥物在種類和劑量的選擇上仍具有爭議，未有規(guī)范的標準。近年來，眾多有關(guān)他汀藥物應(yīng)用劑量、持續(xù)時間、種類的研究對其臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義。

2.1 辛伐他汀 Lynch等[14]對aSAH發(fā)作48 h內(nèi)患者給予80 mg/d辛伐他汀進行干預(yù)，持續(xù)時間14 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清中與腦損傷相關(guān)的vWF因子、S100β在3～10 d明顯降低，血管痙攣發(fā)生率也明顯降低。而另外一項研究沒有發(fā)現(xiàn)aSAH患者在服用辛伐他汀(80 mg/d)后血管痙攣發(fā)生率降低或預(yù)后改善，在盡可能降低組間差異影響后，仍然沒有發(fā)現(xiàn)他汀藥物的顯著療效[15]。Kennedy等[16]研究發(fā)現(xiàn)，近期短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)患者持續(xù)服用辛伐他汀80 mg/d，與對照組比較，90 d內(nèi)發(fā)生中風(fēng)風(fēng)險無明顯差異。一項小型、多中心、雙盲隨機對照研究在假設(shè)辛伐他汀80 mg/d治療aSAH患者遲發(fā)性腦梗死的療效優(yōu)于40 mg/d的前提下，對發(fā)病96 h內(nèi)的患者進行3周的藥物干預(yù)，并沒有得出證據(jù)支持該觀點[17]，隨訪3個月后，發(fā)現(xiàn)兩組患者有利預(yù)后差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，與Kirkpatrick等[18]研究結(jié)果一致，這在一定程度上證實了辛伐他汀的安全性。一項雙盲隨機對照研究證實了辛伐他汀藥物可有效降低aSAH的病死率，因其在預(yù)防aSAH后腦遲發(fā)性缺血安全可行，建議在aSAH危重患者中使用[19]。

2.2 普伐他汀 Tseng 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，普伐他汀組血管痙攣的發(fā)生率降低了42%，嚴重血管痙攣的發(fā)生率降低了58%，受損血管自動調(diào)節(jié)恢復(fù)功能時間縮短了2.1～2.4 d，而未發(fā)現(xiàn)兩組的肌酸激酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶有統(tǒng)計學(xué)差異。血管痙攣與蛋白激酶C、C反應(yīng)蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白、血管性血友病因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9關(guān)系密切，可以通過降低血清濃度間接改善預(yù)后[21]，這為臨床醫(yī)師針對不同靶點選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锾峁┝艘罁?jù)，同時也可衡量治療效果。Lizza等[22]對295例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者給予口服普伐他汀40 mg/d治療，其中41例患者入院前服用過他汀藥物，在入院后2、4、12周用生活質(zhì)量評分量表進行評分，發(fā)現(xiàn)院前服用他汀藥物并未改善患者3個月內(nèi)的預(yù)后，在對所有患者進行經(jīng)顱多普勒超聲檢查后發(fā)現(xiàn)，兩組患者遲發(fā)性、缺血性腦損傷發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)意義。目前，對普伐他汀的臨床研究較少，但其具有較高的安全性，在aSAH患者中應(yīng)用前景較好。

2.3 阿托伐他汀 目前，由于阿托伐他汀在心血管疾病治療中具有顯著療效，其應(yīng)用十分廣泛，但其在腦血管疾病中的療效仍然存具有爭議。有研究檢測蛛網(wǎng)膜下腔出血的小鼠血清發(fā)現(xiàn)，細胞粘附因子-1、白細胞介素-1β和白細胞介素-6等炎性細胞因子的濃度增加，灌喂阿托伐他汀組的小鼠預(yù)后明顯改善[23-24]，提示炎癥在血管痙攣中具有重要作用。另一項研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療新西蘭大白兔早期蛛網(wǎng)膜下腔出血可以明顯減輕腦水腫，降低早期腦損傷[25]。

有研究發(fā)現(xiàn)，80 mg/d阿托伐他汀可減少中風(fēng)患者卒中再發(fā)風(fēng)險，但是增加了腦出血的發(fā)病率[10]。另有研究也報道了服用阿托伐他汀藥物后可能增加腦出血或新發(fā)糖尿病等不良事件[26-27]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，高劑量他汀可能增加出血性卒中事件的發(fā)生，但是可降低缺血性卒中的發(fā)生率，同時，并不增加新發(fā)糖尿病的發(fā)生風(fēng)險[28]，表明了阿托伐他汀在高脂血癥合并缺血性卒中患者中療效更明顯。Chen等[29]研究發(fā)現(xiàn)，60～90歲aSAH患者術(shù)后服用20 mg/d阿托伐他汀可以降低血管痙攣及腦梗死發(fā)病率，60 d預(yù)后情況及30 d病死率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。阿托伐他汀治療aSAH具有一定的臨床療效，但臨床使用中應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。

2.4 其他他汀藥物 有研究表明，匹伐他汀通過抑制動脈瘤壁中某些因子活性對顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)展起抑制作用[30]，表明他汀藥物的多向性。匹伐他汀是一種常見的長效他汀藥物，具有親脂性，易通過細胞膜。在一項隨機、雙盲對照研究中，沒有發(fā)現(xiàn)匹伐他汀組遲發(fā)性缺血性腦損傷及預(yù)后明顯改善，但是匹伐他汀組腦血管痙攣發(fā)生率明顯低于對照組，提示他汀治療聯(lián)合其他療法的必要性[31]。

瑞舒伐他汀半衰期長于匹伐他汀。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血小鼠的血管炎癥反應(yīng)，進而改善預(yù)后[32]。但在臨床研究中，其效果并不顯著[33-34]。雖然他汀在預(yù)防aSAH患者腦血管痙攣療效方面已經(jīng)得到驗證，單藥療法并不推薦，聯(lián)合3H療法(血液稀釋、高血壓、高血容量)及尼莫地平仍存在爭議，更多的聯(lián)合療法有待于進一步驗證。

3 小結(jié)

他汀藥物作為aSAH重要輔助治療手段之一，基于其安全性及可行性較高，推薦早期用藥以降低血管痙攣的發(fā)生率。但是目前，他汀藥物應(yīng)用種類、劑量及聯(lián)合用藥尚未形成統(tǒng)一觀點，不良反的監(jiān)測尚存在不足，未來需要更高質(zhì)量的大規(guī)模臨床隨機對照研究進一步探索，以更好地改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。