動脈粥樣硬化與血管性認知障礙的相關(guān)性研究進展

宋新雨， 宋俊權(quán)(綜述)， 胡 樂(審校)

動脈粥樣硬化是一種常見心血管疾病，其病理學(xué)特點是受累動脈內(nèi)膜出現(xiàn)黃色粥樣脂質(zhì)積聚物，同時伴有纖維組織增生和鈣質(zhì)沉積。動脈粥樣硬化發(fā)病機制復(fù)雜，有多種危險因素共同作用，病變主要累及大中動脈[1]。血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是指腦血管病變及其危險因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性損傷，涉及至少一個認知域受損的臨床綜合征，根據(jù)認知功能受損程度分為輕度、中度和重度。重度VCI又稱為血管性癡呆(vascular dementia，VD)[2]。在全球范圍內(nèi)，癡呆患者已達4 750萬，每年增加約700萬。VCI是造成癡呆的第二大原因，做好預(yù)防和治療尤為重要[3]。研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化顯著影響患者的認知功能，增加VCI和VD的發(fā)病率[4]，但動脈粥樣硬化影響認知功能的作用機制以及對動脈粥樣硬化干預(yù)對VCI的影響尚不明確。本文將從動脈粥樣硬化與VCI的相關(guān)性、病理機制、治療以及預(yù)防等方面進行綜述，為臨床預(yù)防和治療VCI提供思路和依據(jù)。

1 動脈粥樣硬化與認知功能障礙的相關(guān)性

1.1動脈僵硬度與認知功能 脈搏傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity，PWV)和頸動脈-股動脈脈搏波速(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)是評判動脈硬化程度的常用指標(biāo)。Singer等[5]發(fā)現(xiàn)PWV與認知功能呈負相關(guān)，薈萃分析結(jié)果顯示VD患者動脈僵硬度明顯高于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)患者和無癡呆人群。Hajjar等[6]的研究表明cfPWV是獨立認知功能預(yù)測因子。對于年齡>65周歲的老年人群，高cfPWV和認知功能低下顯著相關(guān)，而在較為年輕的患者(45～65歲)中，這種關(guān)系并不顯著。

1.2動脈粥樣斑塊與認知功能 動脈粥樣斑塊是認知功能障礙的重要危險因素之一。頸動脈內(nèi)膜厚度增加或動脈斑塊堵塞導(dǎo)致頸動脈狹窄會造成患者認知功能顯著下降[7]。即便是亞臨床期的動脈硬化也會造成認知功能損害，對于心血管疾病機制的前瞻性研究結(jié)果表明，隨著動脈粥樣硬化指標(biāo)增加，患者認知功能呈線性下降，伴有冠狀動脈鈣化患者的認知功能評分顯著低于無冠狀動脈鈣化患者，并且腹主動脈內(nèi)膜厚度與認知功能也存在一定的相關(guān)性[8]。

1.3高血壓與認知功能 高血壓是VD和AD的危險因素，其對認知功能的影響與患者年齡有關(guān)。研究表明青年階段血壓升高可影響中年階段認知功能，具體表現(xiàn)為記憶能力、信息處理能力和執(zhí)行能力的損害，且患者青年階段血壓越高，對中年階段的認知功能損害越嚴重[9]。Framingham隊列研究和Honolulu-Asia Aging隊列研究的結(jié)果顯示中年階段血壓升高可使老年階段認知功能損害風(fēng)險增加，中年時期收縮壓持續(xù)超過160 mmHg的患者，老年階段發(fā)生認知功能損害的風(fēng)險增加2倍[10]。Chen等[11]的研究結(jié)果顯示高血壓前期(收縮壓為120～139 mmHg/舒張壓為80～89 mmHg)的中年患者，10年后的認知功能也會受到損害。老年階段高血壓與認知功能的聯(lián)系仍存在較大爭議，許多大規(guī)模的流行病學(xué)研究結(jié)果示老年人群高血壓與認知功能沒有相關(guān)性[10]。

1.4低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)與認知功能 研究發(fā)現(xiàn)，血漿高濃度LDL-C可損害患者注意力、記憶力和語言流暢等能力[12]。Smit等[13]研究表明LDL-C與即時記憶能力和延遲記憶能力下降有關(guān)，是認知功能損害的獨立危險因素之一，這種損害作用與腦血流減少和腦白質(zhì)的高負荷相關(guān)。

2 動脈粥樣硬化影響VCI的病理機制

2.1炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展與動脈內(nèi)膜炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，氧化的低密度脂蛋白沉積于血管內(nèi)膜，單核細胞浸潤演化為吞噬細胞，吞噬氧化的低密度脂蛋白，形成泡沫細胞引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。大量炎癥介質(zhì)引起微血管重構(gòu)和血管損傷，進一步加重局部腦組織缺血缺氧，造成認知功能障礙和心血管事件[14]。同時炎癥細胞浸潤造成凝血功能異常，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部微循環(huán)，腦部血供進一步減少[15]。頸動脈是大腦重要供血動脈，頸動脈粥樣硬化所致血管狹窄會直接影響大腦血液供應(yīng)，使大腦長期處于低灌注狀態(tài)。持續(xù)低灌注狀態(tài)會造成腦組織慢性缺血缺氧和物質(zhì)交換障礙，少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞氧化應(yīng)激增加，活性氧(ROS)產(chǎn)生增加，造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙，從而造成VCI[16]。

2.2微血管病變 動脈粥樣硬化及心血管相關(guān)危險因素造成腦內(nèi)廣泛復(fù)雜的血管病變。病變血管平滑肌層變薄，膠原纖維增多，血管變得細長曲折，造成慢性彌漫性腦缺血[17]。微血管病變和血管廣泛炎癥反應(yīng)會破壞血腦屏障，引起神經(jīng)細胞功能障礙。此外，動脈粥樣斑塊破裂脫落形成栓子，堵塞顱內(nèi)微小動脈，引起無癥狀腦部微梗死，多發(fā)微梗死會引起患者認知功能障礙[18]。Matsumoto等[16]研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床期頸動脈粥樣硬化可引起大腦額葉和顳葉微血管病變，使病變早期患者出現(xiàn)認知功能損害。顱內(nèi)動脈粥樣硬化是VCI的重要危險因素，可加速VCI向VD發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者更容易患VCI和VD，是VCI的獨立危險因素，與其他心血管危險因素?zé)o關(guān)[19]。此外，顱內(nèi)動脈粥樣硬化造成顱內(nèi)動脈狹窄，腦細胞慢性缺血缺氧是無癥狀VCI的可能機制[4]。

2.3神經(jīng)元退行性病變 通過動脈硬化小鼠模型認知功能研究，發(fā)現(xiàn)動脈硬化會造成血腦屏障破壞和海馬區(qū)神經(jīng)元退行性病變[20]。海馬區(qū)是學(xué)習(xí)和認知能力重要腦區(qū)，該區(qū)神經(jīng)元退行性病變可能是VCI病因之一。

2.4β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積 腦內(nèi)Aβ沉積于腦血管被稱為淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，是AD、VCI和腦微梗死的獨立危險因素[21]。高血壓可能通過涉及Aβ沉積等機制參與AD發(fā)病，介導(dǎo)認知功能損害[22]。

3 動脈粥樣硬化相關(guān)的VCI治療

流行病學(xué)研究和臨床研究結(jié)果說明動脈粥樣硬化是認知功能障礙的獨立危險因素。對動脈粥樣硬化進行預(yù)防和治療，可作為保護認知功能的一種新治療方式。動脈粥樣硬化防治方法包括體育鍛煉、藥物治療和手術(shù)治療。

3.1體育鍛煉 目前，越來越多的臨床證據(jù)表明規(guī)律的體育鍛煉可以保護認知。針對女性的Nurses′ Health Study隊列研究(隨訪時間15年)[23]和針對男性的Honolulu-Asia Aging Study隊列(隨訪時間30年)研究[24]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉的人群擁有更好的認知功能，認知功能下降風(fēng)險較低。規(guī)律的體育鍛煉對輕度認知功能損害患者也具有治療效果，Baker等[25]的臨床研究發(fā)現(xiàn)有氧運動可改善輕度認知功能損害患者的執(zhí)行功能和心肺功能，且對于女性患者益處更大。研究發(fā)現(xiàn)，中等強度體育鍛煉對認知功能損害患者的記憶能力也具有改善作用[26]。體育鍛煉對認知功能改善作用可能與增加神經(jīng)營養(yǎng)因子生物利用度、減少腦小血管損害和改善血管內(nèi)皮細胞功能有關(guān)。

3.2藥物治療

3.2.1 降壓藥物治療 高血壓是動脈粥樣硬化的危險因素之一，降壓藥物也被用于動脈粥樣硬化治療，不同種類降壓藥對動脈硬化的改善也不盡相同。Shahin等[27]的薈萃分析顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)可降低患者PWV指數(shù)，改善動脈僵硬程度，且ACEI改善效果強于ARB。在改善認知功能方面，Radaideh研究團隊[28]對853例患者進行6個月ARB類藥物治療后，觀察到患者簡易精神狀態(tài)評分(Mini-Mental State Examination，MMSE)較治療前提高1%，患者認知功能得到輕微改善。但是也有隊列研究結(jié)果表明，降血壓藥物并不能降低癡呆發(fā)生風(fēng)險，且降血壓藥物使用不當(dāng)可能會加重患者認知功能損害[29]。由于降血壓藥物主要藥理作用為降低外周阻力，并非逆轉(zhuǎn)動脈硬化，故其對認知功能的保護作用需謹慎看待。

3.2.2 他汀類藥物治療 他汀類藥物可以有效預(yù)防和延緩動脈粥樣硬化發(fā)生和進展，李旭東等[30]的研究提示大劑量阿托伐他汀能使高血壓患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度減退，抑制動脈粥樣硬化，但其對腦功能保護作用仍不清楚。Power等[31]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不能減緩高齡患者認知功能下降和癡呆發(fā)生，且目前沒有文獻證明中年應(yīng)用或長期應(yīng)用他汀類藥物能保護認知功能。Zhu等[32]研究顯示，他汀類藥物可改善患者認知功能，降低AD和VD風(fēng)險，這種作用可能與Aβ等生物標(biāo)志物下降有關(guān)。此外，由于不同種類他汀類藥物通過血腦屏障能力不同，對認知功能的保護作用可能也不相同。

3.3手術(shù)治療 手術(shù)治療可以直接解除粥樣斑塊引起的血管狹窄，手術(shù)方式分為動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和動脈支架成形術(shù)，均可恢復(fù)動脈血流，預(yù)防腦血管事件，但對動脈粥樣硬化引起的VCI的預(yù)防和治療效果仍存在一定爭議[33]。施瑩等[34]的研究表明相對于沒有手術(shù)治療的患者，行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)支架植入術(shù)的心?；颊哌h期認知功能損害輕。國內(nèi)外多項研究證實頸動脈介入手術(shù)可顯著改善患者認知功能，可能是由于腦部動脈供血增加和栓子減少等[33，35]。但是，少部分針對內(nèi)膜剝脫術(shù)和支架成形術(shù)認知功能改善效果的研究出現(xiàn)了相反結(jié)果。Saito等[36]通過神經(jīng)生理學(xué)測驗發(fā)現(xiàn)20%～30%的患者在接受動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后會出現(xiàn)與低密度脂蛋白異常有關(guān)的認知功能障礙。Chida等[37]發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后，腦部過度灌注引起再灌注損傷也可導(dǎo)致認知障礙發(fā)生?？傊中g(shù)治療動脈粥樣硬化解除血管狹窄對VCI的治療效果存在一定爭議，同時有很多混雜因素影響研究結(jié)果，仍需開展長時間大規(guī)模前瞻性研究予以論證，但手術(shù)治療對腦血管事件有明確預(yù)防作用，故應(yīng)提倡早期手術(shù)治療解除管腔狹窄，恢復(fù)腦部正常血供。

4 結(jié)語

諸多臨床研究和動物模型研究均表明動脈粥樣硬化是認知功能障礙的獨立危險因素，它能損害患者的認知功能，加速向VD發(fā)展。認知功能損害主要與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、微血管功能障礙、神經(jīng)元退行性變以及Aβ沉積等機制有關(guān)，但各種機制之間相互作用仍不明確。目前，藥物治療和手術(shù)治療動脈粥樣硬化對認知功能的防治作用仍存在一定爭議，但適量體育鍛煉對于認知功能有保護作用。