高強度聚焦超聲技術(shù)臨床應(yīng)用研究進展

傅曉鳳， 司 星(綜述)， 朱 江(審校)

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)是一種有效的軟組織非侵入性消融方式，早在20世紀40年代作為替代方案用于帕金森和神經(jīng)疾病患者的治療[1]。20世紀80年代早期，它被引入眼科，用以治療青光眼、眼壓升高、玻璃體出血等眼部疾病。而后，HIFU用于實體腫瘤的治療開始進行臨床試驗。我國HIFU的發(fā)展可追溯到20世紀90年代。1997年，王智彪等[2]深入研究HIFU對組織定位損傷的效應(yīng)，首次提出了“生物學(xué)焦域”這一概念。同年，重慶海扶公司研發(fā)的“海扶刀”開始應(yīng)用于臨床，并于1999年獲得了中國食品與藥品監(jiān)督管理局的批準，這也是我國唯一擁有自主知識產(chǎn)權(quán)并出口到國外的大型醫(yī)療設(shè)備。HIFU手術(shù)過程通常在圖像引導(dǎo)下進行，可利用超聲引導(dǎo)下高強度聚焦超聲(ultrasound-guided high intensity foused ultrasound,USgHIFU)或磁共振引導(dǎo)下高強度聚集超聲(magnetic resonance-guided high intersity foused ultrasound,MRgHIFU)模式提供空間定位和實時監(jiān)測消融過程。在過去的20年里，HIFU正逐漸成為一種傳統(tǒng)治療方法的替代方案，用于治療許多不同實體器官的疾病。鑒于該技術(shù)的快速發(fā)展，本綜述旨在介紹HIFU技術(shù)的原理、成像引導(dǎo)和應(yīng)用模式以及簡單回顧和展望HIFU在臨床治療應(yīng)用方面的研究進展。

1 HIFU治療的基本原理

超聲波是一種機械振動波，能夠穿透活體組織而不對組織造成傷害，可用于治療疾病[3]。超聲換能器產(chǎn)生的超聲波光束可穿過覆蓋的皮膚和軟組織，并將光束的能量聚焦到病變組織內(nèi)[4]，當焦點處的能量足夠高時，病變組織發(fā)生凝固性熱壞死致使細胞發(fā)生不可逆死亡。在這個過程中，主要產(chǎn)生兩種生物學(xué)效應(yīng)：熱效應(yīng)和機械效應(yīng)。

1.1熱效應(yīng) HIFU產(chǎn)生的熱量可使靶組織溫度迅速升高至60 ℃以上，當該溫度持續(xù)超過1 s時，將導(dǎo)致靶細胞發(fā)生不可逆的凝固性熱壞死。因為高度聚焦的超聲波束往往集中在直徑1 mm、長徑10 mm的小體積焦點處產(chǎn)生熱損傷，這使得焦點區(qū)域外組織的潛在損傷最小化。細胞熱損傷的程度取決于組織所到達的溫度和維持的時間，幾乎與暴露時間成線性關(guān)系，與溫度升高成指數(shù)關(guān)系[5-6]。

1.2機械效應(yīng) 在HIFU作用時，機械效應(yīng)對病變組織也有很大的殺傷力。機械效應(yīng)在高強度聲脈沖時出現(xiàn)，包括空化、微射流和輻射力效應(yīng)?？栈侵父邚姸嚷暶}沖在聲場中傳播時，由于生物組織交替壓縮和膨脹的一系列快速重復(fù)性動力學(xué)過程中而產(chǎn)生或運動的氣腔[4]?？栈☉T性空化和非慣性空化。慣性空化因氣泡穩(wěn)定振蕩導(dǎo)致附近流體快速運動形成微射流，可產(chǎn)生高剪切力引起細胞膜的短暫損傷；同時，當聲波被吸收或反射時，會產(chǎn)生輻射力。非慣性空化引起氣泡劇烈振蕩和快速增長，在共振時最終導(dǎo)致氣泡劇烈塌陷和破壞，在微環(huán)境中引起高溫高壓的沖擊波[7]。

2 HIFU體外成像引導(dǎo)模式

HIFU的成像引導(dǎo)模式在HIFU治療過程中，實時成像、定位及監(jiān)測對于確保治療的安全性和有效性至關(guān)重要，目前典型的體外聚焦超聲成像治療系統(tǒng)主要包括USgHIFU和MRgHIFU引導(dǎo)模式。

2.1USgHIFU模式 USgHIFU成像引導(dǎo)模式是較常用的監(jiān)測HIFU治療的成像方式，其設(shè)備及相關(guān)基礎(chǔ)設(shè)施成本低廉且機械兼容性好。它可以實時成像，對移動或靜止的器官均能很好地監(jiān)測其位置及變化；此外它能實時監(jiān)測聲學(xué)窗口，可顯示HIFU治療期間目標區(qū)域可視化情況，提前預(yù)知該特定區(qū)域的治療效果。然而超聲相對較低的空間分辨率及易受干擾性限制了其定位的準確性，例如腸道含有氣體，很難被超聲可視化。USgHIFU利于靶腫瘤的術(shù)前定位，但對治療邊界的術(shù)中評估效果不佳[4]。

2.2MRgHIFU模式 MRI與超聲相比，MRI成像具有較高的軟組織分辨率、空間分辨率，能夠?qū)崿F(xiàn)精準圖像引導(dǎo)，對于超聲無法顯示的腫瘤患者特別有益[8]。MRI不僅可以實時測溫并提供明確的熱劑量，反映聚焦區(qū)域的溫度情況，及時提示病變組織是否達到細胞毒性水平，而且還能對HIFU換能器作出反饋，確保足以在整個目標區(qū)域內(nèi)引起凝固性壞死的熱劑量沉積[9]。此外，通過使用標準造影劑成像，MRI可在HIFU治療術(shù)后立即評估壞死區(qū)域[4]。然而，MRI設(shè)備價格昂貴，操作復(fù)雜，同時存在一定程度的時間延遲，不能實時反映治療情況，需要進一步改進。

3 HIFU的臨床應(yīng)用

3.1應(yīng)用于胰腺癌的治療 胰腺癌發(fā)病隱匿，惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時患者通常已失去手術(shù)治療機會。目前HIFU已成為改善晚期胰腺癌患者生活質(zhì)量的姑息治療選擇之一。Marinova等[10]使用生物質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30評估80例接受HIFU治療的晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量，結(jié)果表明，HIFU治療6個月后，患者的總體生活質(zhì)量有所改善，特別是在情緒、社交和身體素質(zhì)等方面。祝寶讓等[11]回顧性分析了經(jīng)HIFU治療的86例進展期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)HIFU治療后病灶的總體消融效果完全緩解+部分緩解達到83.1%，癌痛的緩解率達到97.6%，由此驗證HIFU局部消融療效的臨床作用。一項評價吉西他濱聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌的安全性和有效性的Meta分析顯示，與吉西他濱單藥相比，吉西他濱聯(lián)合HIFU能夠增加患者的生存率，改善患者癥狀，且不良反應(yīng)的發(fā)生與單藥治療相比無明顯差異[12]。

3.2應(yīng)用于前列腺癌的治療 據(jù)報道[13]2020年前列腺癌是男性第二大癌癥和第五大死亡相關(guān)原因。經(jīng)直腸HIFU治療前列腺癌試驗已在全世界各地開展，它既可用于臨床局限性前列腺癌不適宜手術(shù)的患者，也可用于前列腺癌外放射治療后局部復(fù)發(fā)的挽救性治療。臨床上現(xiàn)多采用全腺體消融、半腺體消融和局部腺體消融3種方式來治療前列腺癌[14]。Abreu等[15]的一項前瞻性研究對100例局限性前列腺癌患者行半腺體消融，中位隨訪時間為20個月，術(shù)后無治療失敗、2級或以上復(fù)發(fā)、重復(fù)HIFU治療和根治性治療的2年生存率分別為73%、76%、90%和91%，輕微并發(fā)癥和嚴重并發(fā)癥分別為13%和0%，由此可見HIFU治療方法的高效性。Devos等[16]對52例放療后復(fù)發(fā)行HIFU治療的前列腺癌患者進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)HIFU療法能顯著提高患者的生存率，提升治療的安全性。

3.3應(yīng)用于肝癌的治療 肝癌是常見的惡性腫瘤之一，尤其是多中心性肝癌，往往成為手術(shù)治療的難點，且具有腫瘤復(fù)發(fā)的高風(fēng)險。多項研究表明體外HIFU治療能夠選擇性消融分散的腫瘤結(jié)節(jié)。趙洪等[17]納入了276例晚期肝癌患者，均行HIFU聯(lián)合放化療治療，結(jié)果顯示除58例信息缺失外，其余218例患者治療后甲胎蛋白(AFP)水平明顯降低且臨床癥狀獲得不同程度的緩解，有效改善了患者的預(yù)后水平和生活質(zhì)量。Ji等[18]分析了HIFU治療80例原發(fā)性肝癌和195例大轉(zhuǎn)移性肝癌患者的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的疾病緩解率和疾病控制率分別為71.8%和81.2%，轉(zhuǎn)移性肝癌患者的疾病緩解率和疾病控制率分別為63.7%和83.2%，治療后AFP水平顯著降低。以上研究均表明對于肝癌患者，HIFU可能是一種相對安全有效的的治療選擇之一。

3.4應(yīng)用于特發(fā)性震顫(essential tremor,ET)的治療 ET是影響40歲以上人群的常見的運動障礙，主要表現(xiàn)為手、頭部及身體其他部位的姿勢性和運動性震顫。ET治療首選藥物治療，對于難治性或藥物不耐受的患者，可采用MRgHIFU消融治療作為新的替代治療。Elias等[19]報道了76例ET患者接受丘腦單側(cè)腹側(cè)中間核的MRgHIFU消融治療后，手部震顫評分在3個月時改善了47%，與使用模擬程序治療的患者相比有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異(改善1%)。Jung等[20]隨訪了20例接受單側(cè)MRgHIFU丘腦切開術(shù)的ET患者，術(shù)后1年顯示HIFU治療不僅在震顫控制方面有效，而且顯著改善了患者的認知功能和生活質(zhì)量。

3.5應(yīng)用于子宮腺肌病的治療 子宮腺肌病是一種育齡期女性常見的良性疾病，嚴重影響女性的生活質(zhì)量。HIFU因其非侵入性、可保留生育能力、恢復(fù)時間短等優(yōu)點，在子宮腺肌病的治療中得到了更多的應(yīng)用和推廣。一項有關(guān)HIFU在減少子宮腺肌病患者疼痛和出血癥狀以及對患者生活質(zhì)量的影響方面的Meta分析的匯總結(jié)果顯示，患者3個月后痛經(jīng)顯著減少，6個月后生活質(zhì)量顯著改善，12個月后子宮體積明顯縮小，表明HIFU在治療子宮腺肌病相關(guān)癥狀中具有一定潛力[21]。聶芳[22]研究發(fā)現(xiàn)與單用HIFU治療相比，米非司酮聯(lián)合HIFU治療子宮腺肌病具有更佳的臨床效果，可有效緩解痛經(jīng)，縮短月經(jīng)期，減少月經(jīng)量。

4 HIFU未來的臨床應(yīng)用

4.1應(yīng)用于腦卒中和血栓溶解腦卒中的治療 腦卒中和血栓溶解腦卒中目前已經(jīng)成為人類死亡的主要原因之一，然而相當一部分患者卻未能從現(xiàn)有治療方法——靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)獲益。研究人員發(fā)現(xiàn)，HIFU超聲溶栓術(shù)可能成為急性缺血性卒中的潛在治療選擇。在一項初步研究中，Stone等[23]應(yīng)用兔耳緣靜脈血栓模型發(fā)現(xiàn)，與單獨應(yīng)用rt-PA相比，脈沖HIFU與rt-PA聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高血栓溶解面積，實現(xiàn)血管再通，且不造成血管內(nèi)皮細胞及血管外組織的不可逆損傷。Wright等[24]利用HIFU進行體內(nèi)外溶栓實驗發(fā)現(xiàn)，在達到一定強度后，血栓溶解面積會隨著脈沖時間、輻照時間、能量的增加而增加。MRgHIFU溶栓作為一項新興技術(shù)有望成為急性缺血性腦卒中治療的另一潛在選擇，盡管由于骨衰減和發(fā)熱等原因不適用于顱骨2 cm內(nèi)的血凝塊，這些血栓或可通過外科手術(shù)清除[25-26]。目前，技術(shù)復(fù)雜性和時間要求限制了HIFU在急性缺血性腦卒中中的應(yīng)用。

4.2應(yīng)用于血管閉塞的治療 HIFU作為一種非侵入性治療技術(shù)，可用于在不同的疾病或情況下閉塞血管，例如在動靜脈畸形中控制出血，或通過阻斷其血液供應(yīng)來縮小實體腫瘤。1995年，Delon-Martin等[27]使用HIFU成功阻斷了大鼠的股動脈和股靜脈，從而首次證實了HIFU對血管閉塞的作用。Barnat等[28]提議采用HIFU治療下肢靜脈功能不全，他們將HIFU作用于15只兔子的27條大隱靜脈，臨床隨訪結(jié)果表明，大隱靜脈血管閉塞的成功率高達82%，HIFU治療后兔子的生活質(zhì)量明顯改善。Shaw等[29]應(yīng)用HIFU對12只妊娠綿羊的胎盤血管進行阻斷，結(jié)果顯示91%(31/34)的胎盤血管成功閉塞，術(shù)后20 d組織學(xué)檢查仍表現(xiàn)為持續(xù)性胎盤血管閉塞，隨訪過程中未出現(xiàn)母體或胎兒出血、感染等并發(fā)癥。這些研究的成功證實了HIFU在閉塞血管方面的潛力，但目前仍處于基礎(chǔ)研究階段，仍需要更多的臨床試驗進行進一步評估。

4.3應(yīng)用于膿腫的治療 皮膚和軟組織膿腫主要由金黃色葡萄球菌引起，而由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)引起的膿腫在住院和慢性病患者中尤其受到關(guān)注，因膿腫形成部位敏感或難以觸及導(dǎo)致治療周期延長甚至難以治療。一項可行性研究得出聚焦超聲對治療MRSA引起的膿腫有效，并可結(jié)合MRI進行實時溫度監(jiān)測以獲得精確可控的治療。Rieck等[30]將HIFU靶向應(yīng)用于MRSA誘導(dǎo)的小鼠膿腫，64 ℃加熱，4 d后膿腫中細菌濃度明顯降低，這可能是細菌對熱休克的延遲反應(yīng)，以及聚焦超聲熱量導(dǎo)致的膿腫壁破裂所引起的免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的治療效果。這提示HIFU可成為治療MRSA感染相關(guān)膿腫的一種潛在選擇，而將其應(yīng)用于臨床并理解獲得治療效果的機制，尚需要更多的研究。

4.4聚焦超聲聯(lián)合微泡開放血腦屏障(focused ultrasound-induced blood-brain barrier,FUS-BBB) 血腦屏障是靶向藥物治療一系列顱內(nèi)疾病的最大障礙，在阻礙外來毒素入腦的同時，也往往阻止了治療物質(zhì)的進入。許多臨床前研究已證實一些難以通過血腦屏障的藥物可以通過FUS-BBB進入顱內(nèi)發(fā)揮作用[31-33]。一項評估FUS-BBB增強替莫唑胺(temozolomide,TMZ)治療小鼠顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤療效的實驗研究發(fā)現(xiàn)，與單純TMZ治療組相比，F(xiàn)US-BBB可使腦內(nèi)TMZ的局部積累從6.98 ng/mg增加到19 ng/mg，腫瘤區(qū)域TMZ降解時間從1.02 h增加到1.56 h[31]，有效提高了TMZ的治療效能。目前有關(guān)FUS-BBB的安全性與有效性研究的多數(shù)證據(jù)來自體外或體內(nèi)動物試驗，常以小型嚙齒類動物為主，真正用于臨床治療還需更多的研究證據(jù)，且治療所需超聲各項參數(shù)仍需探索以做到精準控制，但該方式為無創(chuàng)、可逆、靶向開放血腦屏障提供了新的希望。

4.5對抗冠狀病毒 新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情的暴發(fā)，使人類生命安全和健康面臨重大威脅。近期，麻省理工學(xué)院的物理學(xué)家利用計算機模擬發(fā)現(xiàn)超聲波有對抗冠狀病毒的潛力，包括導(dǎo)致新冠肺炎的新型冠狀病毒。他們利用固體力學(xué)和物理學(xué)的簡單概念，結(jié)合科學(xué)文獻中的有限信息，如病毒外殼和棘突的顯微圖像，構(gòu)建了病毒結(jié)構(gòu)的幾何和計算模型。當研究人員將病毒暴露在100 MHz的超聲波刺激下時，不到1 ms的時間，與病毒自然振蕩頻率共振的外部振動使其外殼和棘突向內(nèi)彎曲，對外殼造成可見的損傷，并且可能對內(nèi)部的RNA造成不可見的損傷。若驗證成功，高強度的超聲波將可能用于治療和預(yù)防冠狀病毒的感染[34]。目前，還需要做更多的研究來確認超聲波是否可以成為對抗冠狀病毒的有效治療和預(yù)防策略。

5 結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的驅(qū)動力是技術(shù)創(chuàng)新，HIFU作為一種新穎的、微創(chuàng)的非侵入性治療手段，已成為多種良惡性疾病潛在的替代治療選擇之一，迅速獲得了臨床的認可。迄今為止的臨床研究結(jié)果表明，HIFU通常是安全有效的，HIFU結(jié)合MRI或超聲分子成像可明確腫瘤邊界、準確識別治療區(qū)域以增加其治療的精準性。此外，許多臨床前研究也提示了HIFU在某些疾病治療中的潛在的巨大應(yīng)用前景。未來，HIFU治療可通過結(jié)合更先進的臨床設(shè)備與醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，以及生物、藥物化學(xué)等科學(xué)技術(shù)，設(shè)計出新穎、個體化的HIFU治療工具，更安全、高效地應(yīng)用于臨床疾病的治療。目前一些新應(yīng)用的臨床試點研究已經(jīng)開展，但仍需要大量的前瞻性、大樣本的臨床研究來驗證和比較HIFU療法與現(xiàn)有標準治療方法的效能，以促進HIFU技術(shù)的發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化。