卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者腹腔灌注洛鉑1例

唐士平

作者單位： 271100 濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學(xué)部

1例患者因卵巢癌減瘤術(shù)后，為行化療入院，完善相關(guān)檢查，給予患者止吐、抑酸等對(duì)癥治療，排除化療禁忌，于2019年7月10日給予洛鉑50 mg腹腔灌注，同時(shí)給予患者升血、營(yíng)養(yǎng)止吐、保肝等對(duì)癥治療，通過(guò)此病例加深對(duì)腹腔灌注及其所用藥物的了解，并進(jìn)行總結(jié)性學(xué)習(xí)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，60歲，因卵巢癌化療減瘤術(shù)后1年余，復(fù)發(fā)3個(gè)月余，為行化療于2019年7月5日入院。患者1年余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹不適，進(jìn)食后加重，腹部漸膨隆，無(wú)惡心、嘔吐、乏力等不適，自服“胃必治、三九胃泰”治療，效果不佳。于2018年2月23日至醫(yī)院就診，查CA125 4 441 U/ml，行B超示雙側(cè)附件區(qū)囊實(shí)性占位，考慮卵巢癌、腹水。為求進(jìn)一步治療來(lái)我科就診，入科后查顱腦MR及全身骨掃描未見明顯異常，行胸腹部CT示子宮及雙側(cè)卵巢區(qū)惡性腫瘤、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移并大量腹水，右肺上葉小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移瘤不除外。并行腹腔診斷性穿刺，腹水中找到癌細(xì)胞，病理診斷考慮為漿液性乳頭狀癌。排除化療禁忌后于3月3日行第1周期全身化療：紫杉醇脂質(zhì)體210 mg第1天+順鉑110 mg第1天，化療后未訴特殊不適，3月17日給予腹腔積液引流，共引流出淡黃色液體約1 000 ml，引流結(jié)束后給予順鉑60 mg腹腔灌注化療，第2周期化療前查肝腎功能示肌酐96.48 μmol/L，肌酐清除率為49 ml/min，考慮到順鉑對(duì)腎功能的損傷，3月24日、4月19日給予卡鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體：紫杉醇脂質(zhì)體210 mg第1天+卡鉑400 mg第1天，后給予洛鉑50 mg腹腔注入，治療后患者腹水消失。排除手術(shù)禁忌后于5月23日在我院婦科行腹腔鏡下全子宮切除術(shù)+腹腔鏡下右側(cè)輸卵管—卵巢切除術(shù)+腹腔鏡下左側(cè)卵巢切除術(shù)+腹腔鏡下大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹腔鏡下腸粘連松解術(shù)+腹腔鏡下闌尾切除術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)后于2018年6-9月給予5周期化療，具體方案：紫杉醇脂質(zhì)體210 mg第1天+卡鉑400 mg第1天，并給予止吐、抗過(guò)敏及對(duì)癥支持治療?；熀蟛∏樵u(píng)估示穩(wěn)定，2019年3月1日于我科門診復(fù)查CA125、CA153，后定期復(fù)查，病情穩(wěn)定。腫瘤標(biāo)志物示：CA125 1 103 U/ml。胸部+全腹部增強(qiáng)CT示腹水形成，考慮病情復(fù)發(fā)，入我科排除化療禁忌后，3月4日給予伊立替康120 mg第1～8天+順鉑120 mg第1天，并給予地塞米松及苯海拉明抗過(guò)敏，泮托拉唑保護(hù)胃黏膜，昂丹司瓊止吐，化療后出現(xiàn)Ⅲ度惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，Ⅳ度骨髓抑制，對(duì)癥處理后病情平穩(wěn)。5月11日給予患者第2周期化療，伊立替康120 mg第1天+順鉑120 mg第1天，5月20日給予患者腹腔穿刺術(shù)，手術(shù)順利，腹腔灌注貝伐珠單抗200 mg，同時(shí)給予患者升白、升血小板、止吐、抗炎、抑酸、止血及營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療，5月20日、5月29日、6月19日給予患者洛鉑50 mg腹腔灌注化療，化療后無(wú)不適主訴。6月24日行貝伐珠單抗200 mg靶向腹腔灌注治療，現(xiàn)患者無(wú)腹痛、腹脹，無(wú)惡心、嘔吐?；颊邽檫M(jìn)一步治療入院，患者自發(fā)病以來(lái)，精神可，飲食、睡眠可，大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。

入院后查體和完善化驗(yàn)檢查。查體：T 36.5 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min，BP 136/78 mmHg，PS 1分，NRS 0分，神志清，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率82 次/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，肝脾肋下未觸及腫大。雙下肢無(wú)水腫。入院后完善相關(guān)檢查，給予患者止吐、抑酸等對(duì)癥治療，排除化療禁忌，于7月10日給予患者洛鉑50 mg腹腔灌注，同時(shí)給予患者升血、營(yíng)養(yǎng)止吐及保肝等對(duì)癥治療，期間做熱療，現(xiàn)患者病情穩(wěn)定，準(zhǔn)予出院。

2 討 論

患者目前診斷：(1)卵巢漿液性乳頭狀癌化療后(cT3N0M1 Ⅳ期)，胸、腹膜轉(zhuǎn)移，惡性腹水，肺繼發(fā)惡性腫瘤；(2)子宮平滑肌瘤；(3)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；(4)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；(5)輸卵管術(shù)后；(6)藥物性骨髓抑制。既往使用過(guò)紫杉醇聯(lián)合順鉑、腹腔灌注順鉑局部化療，出現(xiàn)腎損傷后，結(jié)合臨床，綜合考慮，給予紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，并給予腹腔灌注貝伐珠單抗和洛鉑等治療。治療后患者的腹膨隆等癥狀改善，病情穩(wěn)定。

2.1 腹腔化療的作用機(jī)制 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌播散轉(zhuǎn)移途徑包括腹腔、血性播散及通過(guò)淋巴轉(zhuǎn)移，腹腔播散為常見轉(zhuǎn)移途徑，主要原因是卵巢癌主要部位在腹腔，腫瘤復(fù)發(fā)和手術(shù)后殘存的腫瘤組織也常在腹腔?；熕幬镌诟骨粌?nèi)通過(guò)滲透、擴(kuò)散等作用，通過(guò)毛細(xì)血管及淋巴管到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，或直接透過(guò)腫瘤組織的脈管系統(tǒng)進(jìn)入腫瘤體內(nèi)部，直接增加了腫瘤組織中化療藥物的藥物濃度，使化療藥長(zhǎng)時(shí)間滯留于瘤體局部，富集至一定藥物治療濃度，直接殺傷腫瘤組織。研究顯示，播散至腹腔中癌細(xì)胞及手術(shù)后殘存的微小病灶直接暴露在治療濃度的化療藥液中，從而大大降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。藥物在體循環(huán)中，由于肝代謝和腎臟清除，清除速度快；腫瘤藥物分子大、水溶性離子的特點(diǎn)，腹腔內(nèi)化療藥物排出腹腔速度遠(yuǎn)慢于體循環(huán)藥物，因此減少了腹腔內(nèi)化療藥物的給藥次數(shù)[1]。20世紀(jì)50年代有研究使用腹腔灌注化療控制惡性腹水，近10年來(lái)國(guó)際上公布的3項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試(randomized clinicaltrial,RCT)研究顯示，腹腔灌注化療與普通靜脈化療相比可顯著延長(zhǎng)患者生存期[2]。

2.2 腹腔化療藥物的選擇條件及主要藥物 在腹腔化療藥物的選擇上，目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)療界還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。查閱文獻(xiàn)資料多數(shù)報(bào)道建議腹腔化療藥物的選擇應(yīng)滿足以下條件：(1)直接或間接影響腫瘤組織的代謝活動(dòng)，直接殺滅腫瘤細(xì)胞；(2)在機(jī)體內(nèi)吸收緩慢，可快速在血漿中清除，不良反應(yīng)??；(3)腹膜的滲透率低，對(duì)其他器官影響較??；(4)藥物的劑量與效應(yīng)之間存在明顯的關(guān)系。腹腔化療研究中多種對(duì)卵巢癌有效的化療藥物被應(yīng)用其中，包括順鉑、卡鉑、洛鉑、紫杉醇、阿霉素、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶及足葉乙甙等，用單藥或聯(lián)合用藥，其中對(duì)順鉑、卡鉑、紫杉醇的研究最多，洛鉑的研究相對(duì)較少，研究顯示出不同的治療效果。腹腔化療研究中，順鉑可直接穿透1～3 mm小體積的腫瘤，因此腫瘤體積小或有微小殘余病灶的患者治療效果最佳。研究顯示腹腔灌注化療，直接接觸腫瘤組織的順鉑濃度是靜脈化療時(shí)順鉑濃度的10～20倍，因此治療效果佳。腹腔化療的血藥濃度遠(yuǎn)低于靜脈給藥化療，從而使其他全身不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低?？ㄣK腹腔化療給藥后作用時(shí)間較靜脈給藥更長(zhǎng)，避免多次給藥，增加患者的依從性，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？ㄣK作為二線化療藥物，可避免順鉑的腎毒性及紫杉醇引發(fā)的外周神經(jīng)毒，主要用于一線治療后疾病進(jìn)展或一線治療無(wú)效的患者，具有良好的研究及應(yīng)用前景[1]。紫杉醇腹腔給藥在機(jī)體內(nèi)吸收緩慢，有研究示腹腔血液濃度曲線下面積比接近1 000。給藥后藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，有效濃度可持續(xù)24～48 h，給藥次數(shù)少，全身不良反應(yīng)少，此藥也具有良好的應(yīng)用前景。洛鉑作為第3代鉑類的抗腫瘤藥物，抗癌療效顯著[3]。骨髓抑制是其最主要的不良反應(yīng)，其中血小板減少是劑量限制性毒性，其他的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛等消化道反應(yīng)及身體乏力等，但應(yīng)用洛鉑后的胃腸道反應(yīng)及腹痛發(fā)生率較順鉑癥狀輕，洛鉑也沒有其常見的耳、腎、神經(jīng)及肝毒性?；颊叽饲绊樸K腹腔灌注出現(xiàn)腎毒性，因此該患者在此后換用洛鉑。應(yīng)用洛鉑后應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，以防血小板減少。洛鉑無(wú)順鉑的腎毒性，所以化療后無(wú)需“水化”治療，可減少患者的在院天數(shù)及住院費(fèi)用。

2.3 腹腔灌注化療的并發(fā)癥 腹腔灌注化療主要并發(fā)癥有局部藥物濃度過(guò)高的藥物毒性及導(dǎo)管相關(guān)的并發(fā)癥。局部化療藥物濃度過(guò)高可引起的不良反應(yīng)有順鉑的腎毒性及消化道反應(yīng)；卡鉑及紫杉醇的骨髓抑制、神經(jīng)毒性；洛鉑引起血小板減少毒性等。1984-2007年大量臨床研究示，導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥主要包括化療藥物引起的導(dǎo)管功能障礙、腹痛、腸道感染及腸梗阻等。盡管大量研究證明腹腔化療療效確切，可顯著提高卵巢癌患者生存質(zhì)量，但低毒、高效的腹腔化療藥物、最佳的給藥劑量及最佳給藥方式仍需醫(yī)藥工作者繼續(xù)研究[4]。

3 總 結(jié)

卵巢癌是目前女性的高發(fā)腫瘤之一，其中卵巢上皮癌占60%～90%，惡性程度高，早期很難發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展迅速。主要轉(zhuǎn)移途徑是直接蔓延和盆腹腔種植[5]，因此腹腔灌注化療是卵巢癌較理想的治療手段。主要優(yōu)點(diǎn)是：(1)腹腔灌注化療使藥物直接接觸腫瘤組織，并在長(zhǎng)時(shí)間保持有效治療濃度，增加療效；(2)腹腔內(nèi)用藥到達(dá)體內(nèi)血液循環(huán)中的藥物濃度較低，因此造成的全身不良反應(yīng)相對(duì)較輕；(3)利用腹腔內(nèi)局部藥物濃度高和血藥濃度低的特點(diǎn)，監(jiān)測(cè)血藥濃度在安全范圍內(nèi)，可加大腹腔化療藥物劑量，提高抗腫瘤療效。臨床藥師通過(guò)此次治療全面學(xué)習(xí)腹腔化療在卵巢癌治療中的作用機(jī)制、卵巢癌腹腔化療藥物的選擇條件及主要藥物，并了解腹腔灌注化療的并發(fā)癥[6]。通過(guò)此次學(xué)習(xí)對(duì)卵巢癌的治療有更全面的認(rèn)識(shí)，便于對(duì)患者進(jìn)行全面的用藥教育、指導(dǎo)、監(jiān)護(hù)，增加患者的依從性，減輕藥物不良反應(yīng)，提高患者治療安全及有效性。