基質(zhì)金屬蛋白酶3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用研究進(jìn)展

樊清清，連霞，段石頑，田靜

作者單位： 710002 西安市第一醫(yī)院藥劑科(樊清清、段石頑) 363000 福建省漳州市，中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第909醫(yī)院藥劑科(連霞) 710038 西安市，空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院病理科(田靜)

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組Zn2+依賴型的內(nèi)肽酶家族，是降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)最重要的一類酶系，參與新生血管的形成和排卵等正常生理過程，同時，也在炎性反應(yīng)、惡性腫瘤、心腦血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演重要的角色，成為當(dāng)前的研究熱點。近年來有研究顯示，在MMPs的眾多亞型中，MMP-3與細(xì)胞外基質(zhì)重塑、突觸可塑性及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就MMP-3與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性作一綜述。

1 缺血性腦卒中

缺血性腦卒中又稱急性腦梗死，是指腦部血液供應(yīng)障礙、缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化，主要發(fā)病原因是腦部供血的動脈發(fā)生粥樣硬化及形成血栓，管腔變窄甚至閉塞[1]。有研究[2]表明，在動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、穩(wěn)定及脫落等各個時期中，炎性反應(yīng)起重要作用。導(dǎo)致炎性反應(yīng)的因子可能包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、化學(xué)因子及中性粒細(xì)胞等。很多研究顯示，MMP-3對炎性因子有調(diào)控作用。MMP-3是降解ECM的重要酶類，在MMPs的生物活性中發(fā)揮始動作用。在病理狀態(tài)下，可激活MMPs家族中多種基質(zhì)金屬蛋白酶前體(ProMMPs)，包括ProMMP-1、ProMMP-8、ProMMP-9等，促使其從無活性酶原狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊傅幕钚誀顟B(tài)，共同參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解及斑塊的破裂過程，增加斑塊的不穩(wěn)定性，促使腦梗死疾病的發(fā)生[3-4]。

有實驗證據(jù)[4]顯示，人和動物模型的正常動脈組織中MMP-3的表達(dá)水平較低，而在動脈粥樣硬化的斑塊中檢測出高表達(dá)的MMP-3。吳健等[5]的研究得出結(jié)論，不同牛津郡社區(qū)卒中計劃(OCSP)亞型老年急性腦梗死患者血清MMP-3水平較對照組有明顯升高，且其含量與梗死的嚴(yán)重程度、面積大小及血腦屏障破壞程度等呈正相關(guān)。提示MMP-3異常表達(dá)與動脈粥樣硬化關(guān)系密切。但MMP-3異常表達(dá)是通過何種機(jī)制影響斑塊形成和發(fā)展值得進(jìn)一步研究。

阿托伐他汀(ATO)為目前治療動脈粥樣硬化的一線藥物，不僅有降脂的功效，還具有抑制粥樣斑塊形成、穩(wěn)定斑塊的作用[6]。楊華清[7]的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3通過降解多種細(xì)胞外基質(zhì)的成分，將其轉(zhuǎn)化成活性形式，促使斑塊的纖維冒更薄，加速斑塊的脫落。以大劑量的ATO進(jìn)行藥物治療后，可降低MMP-3的活性，減少內(nèi)皮和平滑肌及巨噬細(xì)胞的表達(dá)和MMP-3的釋放，最終發(fā)揮很好的治療效果[8]。劉莉等[9]的研究也表明，動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性與MMP-3表達(dá)增高密切相關(guān)，通過降脂治療，可降低斑塊內(nèi)的MMP-3，縮小斑塊。此外，有研究[10]顯示，MMP-3單克隆抗體可減輕腦缺血的損傷，可為腦血管疾病治療提供新的思路；同時，我們猜想，TIMPs作為MMPs的抑制劑，是否也可作為缺血性腦卒中治療的一個新靶點。

2 膠質(zhì)細(xì)胞瘤

膠質(zhì)細(xì)胞瘤又稱神經(jīng)膠質(zhì)瘤，占顱腦腫瘤的40%～50%，是成年人最常見、惡性程度最高的顱內(nèi)腫瘤[11]。有資料[12]顯示，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)展的過程中，MMP-3起非常重要的作用。近年來，MMPs在腫瘤疾病中的作用機(jī)制已成為研究熱點之一，其對細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用，為腫瘤細(xì)胞的浸潤和遷徙提供天然的有利條件。同時，MMP-3可激活其他基質(zhì)金屬蛋白酶的始動作用，也使間質(zhì)膠原降解增多，使膠質(zhì)細(xì)胞的遷徙能力增強(qiáng)。

膠質(zhì)細(xì)胞瘤的臨床癥狀包括明顯的顱內(nèi)高壓癥狀和一系列神經(jīng)功能障礙，如視力障礙、頭痛、癲癇及情緒異常等。發(fā)生顱內(nèi)高壓的原因，一方面是由于顱內(nèi)腫瘤占位性壓迫，另一方面可能是血腦屏障遭到破壞所致。Wolburg等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞瘤中血腦屏障的改變與MMP-3有關(guān)。另外，有研究[14]表明，T細(xì)胞和其他白細(xì)胞通過MMP-3穿透細(xì)胞外基質(zhì)屏障，破壞圍繞腦毛細(xì)血管的基底膜，并導(dǎo)致血腦屏障(BBB)損傷。

目前臨床上治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤仍以手術(shù)為主，但風(fēng)險大、復(fù)發(fā)率高。放化療等治療手段也有不良反應(yīng)大、費用高、患者預(yù)后差的缺點。有研究[15]顯示，與正常腦組織細(xì)胞相比，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中miR-134呈現(xiàn)低表達(dá)狀態(tài)，提示我們，miR-134的充分表達(dá)是否可成為治療膠質(zhì)瘤的一個靶點？袁野等[16]的研究顯示，miR-134在人膠質(zhì)細(xì)胞瘤系U87細(xì)胞中的表達(dá)增加，可抑制U87細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。更進(jìn)一步的實驗發(fā)現(xiàn)，“U87細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的抑制作用”的機(jī)制是miR-134的過表達(dá)可能直接或間接作用于MMP-3位點，使MMP-3的表達(dá)下調(diào)。但是否miR-134與MMP-3存在結(jié)合位點需要更深入的研究。

3 癲 癇

癲癇是以腦神經(jīng)元異常放電引起的反復(fù)癇性發(fā)作為特征的腦功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，以1歲以內(nèi)患病率最高[17]，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前仍未完全闡明，神經(jīng)突觸可塑性是目前較流行的學(xué)說之一[18]。谷氨酸是腦內(nèi)最重要的興奮性遞質(zhì)，一直被認(rèn)為與癲癇的發(fā)生密切相關(guān)[19]。而NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的谷氨酸能受體，在突觸可塑性過程中發(fā)揮核心作用[20]，其異常表達(dá)在癲癇發(fā)作時起到關(guān)鍵作用[21-22]?；|(zhì)金屬蛋白酶在學(xué)習(xí)和記憶中有重要作用[23]，Conant等[24]的研究顯示，MMP-3在學(xué)習(xí)過程中表達(dá)水平升高可促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)突觸的可塑性。祝偉等[25]最新的實驗結(jié)果證明，幼鼠癲癇模型海馬神經(jīng)元NMDA受體表達(dá)與MMP-3表達(dá)呈相關(guān)性，抑制MMP-3表達(dá)，不僅顯著降低癲癇幼鼠模型海馬區(qū)CaMKⅡ的表達(dá)水平，且能降低P-gp蛋白的含量，提示MMP-3可能與癲癇密切相關(guān)，抑制MMP-3的表達(dá)可能為癲癇藥物的開發(fā)提供新的思路。然而，此研究建立在幼鼠動物模型的基礎(chǔ)上，人類癲癇的相關(guān)研究還需積極探索。

4 阿爾茨海默病

阿爾茨海默癥(AD)又稱老年癡呆癥(SD)，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前其發(fā)病原因尚未闡明，比較流行的假說包括β-樣淀粉蛋白(Aβ)級聯(lián)假說、病毒感染假說、神經(jīng)炎癥假說及tua蛋白磷酸化假說等。大量淀粉樣斑塊(SP)是其主要的病理特征之一，β-樣淀粉蛋白(Aβ)級聯(lián)假說基于此病理特征提出，被公認(rèn)為是AD的主要致病因素之一。有研究表明，MMPs是與Aβ代謝密切相關(guān)的重要酶類之一[26]，MMP-3可降解AD患者腦內(nèi)特征性斑塊的主要成分β-樣淀粉蛋白。

目前，AD的治療手段仍十分有限，主要以藥物治療為主，如乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊和N-甲基-D-天門冬氨酸受體拮抗劑美金剛，上述藥物也只是改善AD患者的臨床癥狀，并不能去除病因達(dá)到根治的效果，而“MMP-3可降解AD患者腦內(nèi)特征性斑塊的β-樣淀粉蛋白”這一發(fā)現(xiàn)，無疑為AD未來的治療提供了一個新的思路。

綜上所述，MMP-3的功能廣泛而強(qiáng)大，與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其表達(dá)水平的增高，可提示某些疾病的發(fā)生。但更應(yīng)注意的是，多種疾病均會呈現(xiàn)MMP-3的上調(diào)，MMP-3的水平升高并不是與一種疾病相互對應(yīng)的關(guān)系，所以，“MMP-3在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具體的作用機(jī)制”是以后研究的方向和難點，以MMP-3或其抑制劑作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶點還有諸多的問題需要解決。