急性淋巴細(xì)胞白血病化療中甲氨蝶呤毒性反應(yīng)的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

王婷，宋滄桑*，李興德，張陽，張函舒，王國徽（.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明650000；2.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 67000）

抗腫瘤藥甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）干擾葉酸正常代謝，用于急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的鞏固化療。大劑量甲氨蝶呤（high dose methotrexate，HD-MTX）能有效抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，治療效果顯著，但其毒性反應(yīng)的發(fā)生也隨劑量增加而增加，患者在治療過程中往往會因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而減少劑量或者停止用藥，導(dǎo)致ALL 復(fù)發(fā)或死亡率增加。造成毒性反應(yīng)的因素有給藥途徑、輸注時間、合并用藥、體質(zhì)量、給藥劑量、患者生理病理狀況和藥物相關(guān)基因多態(tài)性[1]?；蚨鄳B(tài)性主要影響MTX 代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和作用靶點(diǎn)[2]，在不同患者使用相同劑量的MTX 時，可能會導(dǎo)致毒性反應(yīng)的不同。個體化差異是毒性反應(yīng)類型和程度差異發(fā)生的原因之一。鑒于此，筆者查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合藥物基因組學(xué)分析各相關(guān)基因多態(tài)性與MTX 化療期間毒性反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)性。

1 MTX 代謝相關(guān)的基因多態(tài)性

1.1 亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrof olate reductase，MTHFR）

MTHFR基因位于1p36.6，編碼區(qū)長1980 bp，包含11 個外顯子和10 個內(nèi)含子，是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)葉酸代謝的關(guān)鍵酶，MTHFR 催化5，10-亞甲基四氫葉酸不可逆地還原為5-甲基四氫葉酸。C677T 位點(diǎn)的突變使丙氨酸被纈氨酸代替，導(dǎo)致酶活性降低[3]。HD-MTX 治療的患者中，MTHFRC677T 突變純合TT 基因型發(fā)生毒性反應(yīng)的風(fēng)險是野生基因型的12 倍（TTvsCC：OR＝12.2，95%CI＝2.54～58.9，P＝0.001），其中中性粒細(xì)胞減少、肝毒性和胃腸道毒性的發(fā)生顯著升高（P＜0.05）[4-5]。Frikha 等[6]納入35 名患者以評估MTHFRC677T 基因多態(tài)性對其MTX 化療相關(guān)毒性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT 基因型發(fā)生肝毒性的風(fēng)險比CC 型更高（OR＝13，P＝0.002）。Chae 等[7]分析了117 名ALL 患兒在HD-MTX 治療337 個周期后相關(guān)毒性反應(yīng)與MTHFR677CC 多態(tài)性之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TT 基因型相較于CC、CT 基因型患者黏膜炎的發(fā)生率更高（P＝0.0273）。有研究進(jìn)一步證明，攜帶突變基因的患者發(fā)生黏膜炎和腹瀉的風(fēng)險更高[8]。但也有研究指出，MTHFR677CC 基因型使患者血液毒性的風(fēng)險增加了4.5 倍（OR＝4.5，P＝0.026），而T 等位基因（OR＝0.265，P＝0.047）、677CT 基因型（OR＝0.150，P＝0.006）對于血液毒性具有保護(hù)作用，分別使其風(fēng)險降低4 倍和7 倍[9]。野生基因型與Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少癥的發(fā)生相關(guān)（60%vs31%，P＝0.05），且野生基因型感染風(fēng)險增加（21%vs0%，P＜0.05）、Ⅲ～Ⅳ級貧血的發(fā)生率增加（26%vs5%，P＜0.05）[10]。由于現(xiàn)存樣本量較少，且結(jié)論不一致，故有學(xué)者對此做了meta 分析。Yang等[11]的薈萃分析中納入14 項(xiàng)研究得出結(jié)論：T 突變等位基因與MTX 化療引起毒性風(fēng)險的增加顯著相關(guān)，包括肝毒性（TT/CT 與CC：OR＝1.70，95%CI：1.05～2.75）、口腔黏膜炎（TT/CT 與CC：OR＝3.68，95%CI：1.73～7.85）、胃腸道毒性（TT/CT 與CC：OR＝2.36，95%CI：1.36～4.11）、皮膚毒性（T 與C：OR＝2.26，95%CI：1.07～4.74）。而在另外一篇meta 分析中納入了9 篇研究，共計3607 名ALL 患者，研究結(jié)果得出，MTHFR基因多態(tài)性與患者在MTX 化療引起中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、黏膜損傷以及肝功能損傷的毒性反應(yīng)均無相關(guān)性（P均＞0.05）[12]。由此可見，meta 分析也存在結(jié)果不一致的情況，可能與人種、納入文獻(xiàn)質(zhì)量或其他混雜等因素相關(guān)，故需要更大規(guī)模的研究予以證實(shí)。

A1298C 是MTHFR基因中另外一個被廣泛研究的位點(diǎn)，其多態(tài)性是A 堿基被C 堿基替換后改變了429 位的密碼子，使該位點(diǎn)谷氨酸被丙氨酸代替，MTHFR 活性降低。研究報道顯示，MTHFR1298CC 基因型與野生型相比，患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級貧血的概率更高（56%vs21%，P＜0.05），且與黏膜炎（OR＝4.39，95%CI：1.14～13.69，P＝0.011）、腹瀉（OR＝3.22，95%CI：1.08～9.57，P＝0.036）的發(fā)生也顯著相關(guān)[13-14]。另外，C 突變基因攜帶者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險明顯增加（AC/CCvsAA：OR＝6.1，95%CI：1.3～29.5，P＝0.04）[15]。周麗紅[16]的研究進(jìn)一步證實(shí)攜帶突變基因患者使用MTX 出現(xiàn)毒性反應(yīng)的風(fēng)險明顯高于野生型AA（P＝0.01）。劉晶霞等[17]的研究結(jié)果與上述不同，ALL 患者M(jìn)TX 化療后出現(xiàn)Ⅱ度以上的骨髓抑制、口腔黏膜炎、惡心、胃腸道反應(yīng)、肝臟損傷和皮疹，其中，AA 基因型患者毒性反應(yīng)明顯高于AC 和CC 型患者。而荊銳[18]的研究發(fā)現(xiàn)，各基因型與肝功能異常、骨髓抑制等不良反應(yīng)無相關(guān)性。

MTHFRA1298C 基因多態(tài)性與MTX 化療產(chǎn)生毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究結(jié)果存在不一致性，需要更大型試驗(yàn)或者meta 分析來論證。

2 與MTX 轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因多態(tài)性

2.1 溶質(zhì)載體19A1（solute carrier family member 1，SLC19A1）

SLC19A1 又稱為RFC1，定位于21 號染色體的長臂上，這些蛋白表達(dá)減少或運(yùn)輸動力學(xué)改變會減少細(xì)胞對MTX 的吸收而導(dǎo)致毒性反應(yīng)更易發(fā)生，其中rs1051266、rs2838958 和rs1051296 位點(diǎn)與毒性反應(yīng)的發(fā)生可能具有相關(guān)性。Shimasaki等[19]的研究分析SLC19A1G80＞A（rs1051266）多態(tài)性能否作為MTX 維持性化療期間毒性反應(yīng)發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，結(jié)果得出A 突變基因更容易發(fā)生血液毒性。有研究報道，突變純合AA 基因型患者肝毒性風(fēng)險明顯增加，血小板和血紅蛋白水平顯著降低，且AA 型發(fā)生不良反應(yīng)的基因型頻率最高（AA＝80%）[20-22]。然而有研究與上述結(jié)果不一致[23-26]，在Chiusolo 等[23]的一項(xiàng)前瞻性研究當(dāng)中，納入的54 名患者均接受大劑量MTX 治療，并未發(fā)現(xiàn)SLC19A1G80A 基因多態(tài)性與MTX 毒性具有相關(guān)性。針對rs2838958 位點(diǎn)，Kotnik 等[27]的研究指出，rs2838958 TT 基因型的患者發(fā)生黏膜炎的可能性更高（OR＝0.226，95%CI：0.071～0.725，P＜0009）。此外，在SLC19A1rs1051296 G＞T 基因型與MTX 化療毒性相關(guān)性的研究中報道，攜帶突變基因GT 型患者血液毒性的發(fā)生率明顯高于攜帶野生型基因患者（38.81%vs13.79%，P＜0.05）[28]。

SLC19A1rs2838958、rs1051296 位點(diǎn)可能與黏膜炎、血液毒性的發(fā)生相關(guān)，而rs1051266 位點(diǎn)各基因型與MTX 誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)之間的相關(guān)性結(jié)果具有矛盾性，由于各研究納入樣本數(shù)量較少，故需要更大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（solute carrier organic anion transporter 1B1，SLCO1B1）

SLCO1B1基因位于12 號染色體的短臂上，長度為108.59 kb，由14 個外顯子和1 個內(nèi)含子組成，編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1），OATP1B1 主要將MTX 轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝細(xì)胞。SLCO1B1基因突變可能改變OATO1B1 對MTX 在肝臟中的攝取，而導(dǎo)致MTX 化療毒性的產(chǎn)生[29]。張華年等[30]的研究中納入了82 例ALL患者以探討SLCO1B1c.521T＞C（rs4149056）多態(tài)性與MTX 臨床療效的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶C 突變等位基因的患者胃腸道和肝臟嚴(yán)重毒性反應(yīng)（Ⅲ～Ⅳ）的發(fā)生率均顯著升高，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口腔黏膜炎、肛周黏膜炎；谷丙轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶突發(fā)性升高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。有學(xué)者的研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果，Liu 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1c.521T＞C 位點(diǎn)中C 突變等位基因的患者發(fā)生黏膜炎的風(fēng)險較低。此外，也有學(xué)者對其他位點(diǎn)進(jìn)行了研究，Treviňo 等[32]研究認(rèn)為，SLCO1B1rs11045879 T 等位基因（OR＝16.4，95%CI：8.7～26.7，P＝0.0045）和rs4149081 中的G 等位基因（OR＝15.3，95%CI：7.9～24.6，P＝0.03）與胃腸道毒性顯著相關(guān)。

上述研究結(jié)果提示，SLCO1B1基因多態(tài)性可能成為MTX 化療發(fā)生的胃腸道毒性、黏膜炎和肝毒性的預(yù)測因子，但各位點(diǎn)的相關(guān)研究數(shù)量偏少，此結(jié)論仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ATP-binding cassette transporter，ABC 轉(zhuǎn)蛋白）

2.3.1 ABCB1ABCB1基因位于7 號染色體長臂的q21 上，包含28 個外顯子和17 個內(nèi)含子，由1280 個氨基酸組成。ABCB1 主要參與MTX 外排機(jī)制，隨著藥物基因組學(xué)的深入研究發(fā)現(xiàn)，該基因多態(tài)性影響MTX 化療毒性反應(yīng)的發(fā)生[33]。本節(jié)主要探討rs1045642 位點(diǎn)和rs1128503 位點(diǎn)。Zgheib 等[24]納入127 名ALL 患者，以評估基因多態(tài)性是否能預(yù)測MTX 治療毒性，結(jié)果得出ABCB13435C＞T（rs1045642）T 突變等位基因攜帶者中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）平均從87.8%下降至60.5%（OR＝5.174，95%CI：1.674～15.989）。樊春艷[34]的研究指出，ABCB13435 位點(diǎn)攜帶CT/TT 基因型的患者在MTX 化療后發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險比CC 型患者高2.489 倍（OR＝2.489，95%CI：0.106～5.839）。而胡川[35]的研究中41 名患者與MTX 化療后發(fā)生的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低、肝臟毒性、腎臟毒性、黏膜損傷和胃腸毒性反應(yīng)無相關(guān)性。荊銳[18]的研究同樣認(rèn)為，患者在HD-MTX 化療后出現(xiàn)肝功能異常、骨髓抑制與ABCB1C3435T 基因態(tài)之間無相關(guān)性。有學(xué)者也對rs1128503 位點(diǎn)做了研究，結(jié)果得出，ABCB11236C＞T（rs1128503）與血液毒性相關(guān)，患者中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）從80.5%下降至53.5%（OR＝3.364，95%CI：1.257～9.004）[24]。

2.3.2 ABCC2ABCC2基因位于人體10 號染色體長臂q24 上，共有32 個外顯子，由1545 個氨基酸構(gòu)成。有報道ABCC2基因突變改變了MDR2 功能，其中rs717620 位點(diǎn)的基因多態(tài)性影響MTX 的藥代動力學(xué)特征，導(dǎo)致MTX 在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性[36]。有學(xué)者對此位點(diǎn)進(jìn)行了研究，Razali 等[37]研究納入38 名患者，通過高效液相色譜-質(zhì)譜法分析靜脈輸注MTX 在24 h 和48 h血清濃度水平和毒性的關(guān)系，結(jié)果表明，治療48 h 后，MTX 水平較高患者的ABCC2rs717620 基因突變頻率較高，該多態(tài)性與Ⅰ～Ⅳ白細(xì)胞減少癥的發(fā)生顯著相關(guān)（P＝0.03）。Liu 等[38]研究指出，攜帶ABCC2-24C＞T（rs717620）突變等位基因的患者明顯比野生基因型患者（ABCC2-24CC）具有更高的MTX 血漿濃度，且毒性反應(yīng)風(fēng)險明顯升高：白細(xì)胞減少（P＝0.02，OR＝4.74，95%CI：1.46～15.33），貧血（P＝0.02，OR＝6.11，95%CI：1.42～26.36），血小板減少（P＝0.02，OR＝5.87，95%CI：1.40～24.67），黏膜損傷/口腔黏膜炎（P＝0.01，OR＝9.00，95%CI：2.11～38.35）和胃腸道反應(yīng)（P＝0.01，OR＝11.08，95%CI：3.48～35.21）增加。

2.3.3 ABCC4ABCC4基因定位于染色體13q32，長312 kb，含有31 個外顯子，編碼1325 個氨基酸，主要將MTX 運(yùn)送至胞外，ABCC4rs7317112和rs2274407 位點(diǎn)與MTX 化療產(chǎn)生的毒性相關(guān)。Den 等[39]研究134 名ALL 患者以確定MTX 化療毒性的遺傳因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rs7317112 A＞G 野生AA 基因型患者黏膜炎的發(fā)生風(fēng)險更高（AA：OR＝2.81，95%CI：1.01～7.84）。

研究發(fā)現(xiàn)rs2274407 位點(diǎn)在ABCC4934CA基因型患者中Ⅲ～Ⅳ級血小板減少發(fā)生率增加（P＝0.01）[40]。Gervasini 等[41]研究認(rèn)為，ABCC4934C＞A 野生CC 基因型與化療產(chǎn)生的血液毒性相關(guān)（P＝0.041）。

綜上所述，ABC 家族包含多個成員，本文相關(guān)研究提示：ABCB1、ABCC2、ABCC4基因的多個位點(diǎn)和MTX 化療毒性之間呈相關(guān)性，有必要對其家族進(jìn)行更廣泛、深入的研究。

2.4 γ-谷氨酰水解酶（gamma-glutamyl hydrolase，GGH）

GGH基因位于8 q12.23～13.1，全長24 kb，編碼區(qū)全長957 bp，由9 個外顯子組成，長度在51～371 bp。有研究發(fā)現(xiàn)該基因啟動子區(qū)C-401 及編碼區(qū)C452T 多態(tài)性與MTX 化療毒性相關(guān)[42-44]。Koomdee 等[42]研究rs3758149 位點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在接受高劑量MTX 治療后，GGH401 C＞T 突變基因型CT 和TT 患者發(fā)生血小板風(fēng)險更高（OR＝3.17，95%CI：1.41～7.13；OR＝4.02，95%CI：1.58～10.26）。Kalantari 等[43]研究認(rèn)為，GGH401 C＞T 多態(tài)性與ALL 患者M(jìn)TX 化療中白細(xì)胞減少、血小板減少顯著相關(guān)。針對rs11545078 位點(diǎn)，Chen 等[44]研究指出，GGHC452T 突變基因型CT和TT 發(fā)生2 級以上肝毒性（OR＝0.17，95%CI：0.04～0.80，P＝0.029）和黏膜炎毒性（OR＝0.11，95%CI：0.02～0.56，P＝0.01）風(fēng)險升高。

綜述所述，在現(xiàn)有的少數(shù)研究中表明GGHrs3758149 位點(diǎn)和rs11545078 位點(diǎn)可能與化療產(chǎn)生的血液毒性相關(guān)，有待成為MTX 化療毒性的預(yù)測因子。

3 與作用靶點(diǎn)相關(guān)的基因多態(tài)性

3.1 TYMS

胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）基因位于人類18 號染色體短臂18p11.32，由7個外顯子和6 個內(nèi)含子組成。TS基因多態(tài)性主要有3 種：TS 5’端非翻譯區(qū)轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游存在的28 bp 核苷酸（CCGCGCCACCTTGGCCTGCCTCCGTCCCG）串聯(lián)重復(fù)（R）序列多態(tài)性[TS增強(qiáng)子區(qū)（TS enhancer region，TSER）]、TS3’-UTR1494 bp 處存在的6 bp 核苷酸缺失或插入多態(tài)性（1494del6）和TS基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）[45]。有研究得出rs34743033 位點(diǎn)與ALL 患者HD-MTX 化療毒性相關(guān)。Er?ulj 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)基因型2R/3RG、3RC/3RG、3RG/3RG 與白細(xì)胞減少癥（OR＝0.49，95%CI：0.25～0.94，P＝0.032）、血小板減少癥（OR＝0.19，95%CI：0.06～0.58，P＝0.003）、口腔黏膜炎（OR＝0.21，95%CI：0.05～0.96，P＝0.044）毒性反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險降低相關(guān)。而在朱秀娟等[47]的研究中，73 例ALL患者化療期間發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、肝臟毒性、黏膜損傷和胃腸道毒性等不良反應(yīng)與TS各基因型的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。對于rs2790 位點(diǎn)，楊春蘭等[48]納入75名ALL 患者以研究TS基因多態(tài)性與HD-MTX 治療時毒副作用的相關(guān)性，結(jié)果得出突變GG 基因型使中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率降低（OR＝0.07，95%CI：0.01～0.64，P＝0.026）。TS3'-UTR1494 bp 處的6 bp 核苷酸缺失或插入多態(tài)性（1494del6）與化療毒性也具有一定相關(guān)性，Yousef 等[49]收集了50 名ALL 化療患者的毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)以討論基因多態(tài)性與MTX 化療毒性之間的關(guān)系，結(jié)果表明，1494del6 等位基因缺失患者化療期間中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險更高（Del/Del＋Del/Ins：94%vsIns/Ins：71.4%；OR＝6，95%CI：1.2～31.1，P＝0.04）。

上述研究提示，TS的3 種基因多態(tài)性可能是影響MTX 化療毒性反應(yīng)的重要因素，有進(jìn)一步深入研究的價值。

3.2 DHFR

DHFR 可催化二氫葉酸還原為四氫葉酸，編碼二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）的基因位于染色體的5q14.1。DHFR基因中研究最多的是DHFR19bp Ins/Del 多態(tài)性。Ongaro 等[50]研究納入122 名ALL 患者每周給予MTX 15～20 mg 維持治療，結(jié)果表明，DHFR19 bp 中雜合子與突變純合子基因型患者肝毒性分別增加了2.07 倍和4.57 倍。有研究指出，DHFRIns/Ins 基因型攜帶者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級白細(xì)胞減少癥的風(fēng)險是缺失基因型患者的5.4 倍（Ins/Ins：50%vsIns/Del＋Del/Del；OR＝5.4，95%CI：1.6～17.8，P＝0.006）[49]。對于DHFRC-680A（rs442767） 位點(diǎn)，Kodidela 等[51]研究認(rèn)為，-680CA 基因型與白細(xì)胞減少癥相關(guān)（P＜0.05）。Gervasini 等[52]研究指出，突變純合AA 基因型發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少更嚴(yán)重[AAvsCC/CA：19（IQR＝14）vs11.5（IQR＝11），P＝0.04]。針對rs408626 位點(diǎn)，有學(xué)者指出，DHFR-317A＞G 野生基因型AA 與嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥相關(guān)[52]。

DHFR基因多態(tài)性對ALL 患者在MTX 化療期間發(fā)生毒性反應(yīng)的研究相對較少，參考價值有限，故需要更多的研究以進(jìn)一步論證。

4 總結(jié)

綜上所述，ALL 患者在MTX 化療相關(guān)毒性反應(yīng)受藥物轉(zhuǎn)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和作用靶點(diǎn)相關(guān)基因多態(tài)性的影響。MTHFRA1298C、C677T 多態(tài)性與肝毒性、血液毒性、胃腸道毒性和口腔黏膜炎等毒性反應(yīng)的研究尚均存在較大爭議。需要更大規(guī)模試驗(yàn)或meta 分析進(jìn)一步論證。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)SLC19A1基因、SLCO1B1基因、ABCB1基因、ABCC2基因、ABCC4基因和GGH基因可能影響化療毒性反應(yīng)，有進(jìn)一步研究的價值。代謝途徑中TYMS、DHFR基因多態(tài)性與毒性反應(yīng)在有限的文獻(xiàn)中提示具有一定相關(guān)性，結(jié)論仍有待商榷?；颊呋熯^程中產(chǎn)生毒性反應(yīng)的類型和程度因人而異，研究表明藥物基因多態(tài)性與毒性的產(chǎn)生存在一定關(guān)系，但存在諸多混雜因素，不足以得出可靠的結(jié)論，需要大型的前瞻性研究予以證明，盡管如此，藥物基因組學(xué)對MTX 化療毒性反應(yīng)的預(yù)測提供了一定的理論依據(jù)，有助于臨床MTX 用藥劑量的調(diào)整，促進(jìn)個體化用藥，加強(qiáng)醫(yī)院合理用藥的規(guī)范化。