神經(jīng)調(diào)控技術在藥物難治性癲癇治療中的應用進展

江洪祥綜述 陳謙學校審

癲癇是一種由多種原因引起的神經(jīng)元過度、同步、異常、放電所致的反復、發(fā)作性和短暫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為特征的腦部疾病。我國癲癇患病率約為7‰，其中，20%～30%的病人最終發(fā)展為藥物難治性癲癇。部分病人手術可能有效，但相當數(shù)量癲癇病人由于手術禁忌癥或術后療效不佳而預后差。神經(jīng)調(diào)控技術是集醫(yī)療、科技和生物工程技術等多學科于一體的新技術，也是“中國腦計劃—腦科學與類腦研究”的重要內(nèi)容之一。該技術通過侵入性或非侵入性的手段對神經(jīng)系統(tǒng)相應部位神經(jīng)元或神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導進行調(diào)控，產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，以期達到改善病人癥狀、提高其生活質(zhì)量的目的[1]。臨床應用較多的神經(jīng)調(diào)控技術包含迷走神經(jīng)刺激術（vagus nerve stimulation，VNS）、腦深部刺激術（deep brain stimulation，DBS）、經(jīng)顱磁刺激術（transcranial magnetic stimulation，TMS）和經(jīng)顱電刺激術（transcranial direct current stimulation，tDCS）[2]。近年來，神經(jīng)調(diào)控在癲癇領域中的應用取得了一定成果。本文就近年來神經(jīng)調(diào)控技術在藥物難治性癲癇治療中的應用進展進行綜述。

1 VNS

迷走神經(jīng)是人體內(nèi)最長、分布最廣泛的混合性腦神經(jīng)。Zanchetti 和Wang[3]首次報道，應用迷走神經(jīng)網(wǎng)絡可阻斷癲癇貓模型，在發(fā)作間期，VNS可減少無功狀態(tài)下癲癇發(fā)作。1990年，Penry和Dean等[4]首次報道VNS 治療癲癇發(fā)作。1997 年，VNS 得到美國食品和藥物管理局許可；2000年，VNS在我國被正式批準應用于臨床。

傳統(tǒng)VNS 為侵入式VNS，即將脈沖發(fā)生器埋植在左側(cè)前胸部，電極分布于左頸部的迷走神經(jīng)，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生電流刺激迷走神經(jīng)，經(jīng)相應傳導通路調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)目標區(qū)域的功能。植入式也因其侵入性而帶來安全性問題。孤束核在VNS治療癲癇的機制研究中具有重要意義，迷走神經(jīng)的耳廓分支支配耳廓外耳和外耳道。癲癇發(fā)作的自主神經(jīng)失調(diào)可能是由于從顳葉和額葉區(qū)域到邊緣系統(tǒng)的過度同步電脈沖，至髓質(zhì)中的自主中央核，包括孤束核和疑核，然后產(chǎn)生交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出放電。這為刺激耳廓迷走神經(jīng)抑制癲癇發(fā)作提供理論依據(jù)。2000年，Ventureyra[5]首次報道經(jīng)皮VNS（transcutaneous VNS，tVNS）治療癲癇。與植入式VNS相比，tVNS具有以下優(yōu)點：成本較低，不需要侵入性手術，副作用少，無繼發(fā)性組織損傷，以及輕松執(zhí)行的tVNS 程序。Wasade等[6]研究表明VNS是一種耐受性良好可長期輔助治療癲癇的方式，2/3 的病人發(fā)作減少＞50%，1/5 的病人癲癇不再復發(fā)。Liu 等[7]研究顯示，tVNS 治療3 個月有效率為76.5%，6 個月有效率達94.1%。tVNS對藥物難治性癲癇也是一種安全有效的輔助治療方法[8，9]。有研究顯示，VNS 可改善藥物難治性癲癇病人認知障礙，其機制尚不明確[10]。

調(diào)節(jié)丘腦和皮層的纖維聯(lián)系是VNS治療機制之一，丘腦內(nèi)活躍性增強與改善治療反應有關。慢性VNS會增加皮質(zhì)體覺誘發(fā)電位潛伏期，而丘腦-前扣帶回/島葉皮質(zhì)回路在VNS 應答者中明顯增強，VNS還能改善邊緣系統(tǒng)回路的可塑性，機制可能是VNS使邊緣結構神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生增加，從而促進神經(jīng)發(fā)生，形成新突觸，建立異?；芈贰Ｃ宰呱窠?jīng)網(wǎng)絡也可通過此方式直接改變癲癇發(fā)作頻率，降低杏仁核和海馬神經(jīng)元癲癇發(fā)作閾值[11]。

總體來說，VNS治療癲癇是安全的，且耐受性良好[7]。VNS的主要并發(fā)癥為切口感染和術區(qū)出血；聲音嘶啞或聲音變化是VNS 最常見的副作用，發(fā)生率在37%～55%；少見并發(fā)癥有咳嗽、感覺異常、呼吸困難和頭痛；感染發(fā)生率約5%，常需取出外植物[12]。

2 DBS

DBS，在術前實現(xiàn)精確定位后，將電極植入目標靶區(qū)，通過對電極施加一定強度的電刺激信號，改變電極所在核團的興奮狀態(tài)，實現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控，具有相對安全、可調(diào)控、對神經(jīng)損傷可逆等優(yōu)點[13]。DBS通過調(diào)節(jié)電刺激參數(shù)，抑制或激活神經(jīng)元，調(diào)節(jié)相應的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子釋放；通過改變癲癇網(wǎng)絡的內(nèi)在神經(jīng)生理學特性，增加癇性發(fā)作的閾值，從而達到抑制癲癇發(fā)作的目的[14]。腦電圖和功能磁共振成像表明，DBS可以調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡。目前，長時間電刺激如何引起突觸變化、神經(jīng)化學或受體表達，尚不清楚。皮質(zhì)-紋狀-丘腦網(wǎng)絡和Papez 邊緣回路被認為是影響癲癇發(fā)作傳播的重要網(wǎng)絡。丘腦前核電刺激DBS機制包括內(nèi)嗅皮質(zhì)、海馬、海馬旁回、乳頭丘腦束、扣帶回和顳下回在內(nèi)的同側(cè)Papez結構進行治療性調(diào)節(jié)[11]。

田宏等[15]對10 例顳葉癇性發(fā)作病人行間斷性DBS，并行腦電圖監(jiān)測，結果發(fā)現(xiàn)，90%的病人治療后棘波數(shù)量不同程度降低，僅1 例控制不理想。這表明間斷性電刺激海馬區(qū)域?qū)χ委燂D葉內(nèi)側(cè)癲癇有效。Salanova 等[16]進行多中心、前瞻性、雙盲對照SANTE 研究顯示丘腦前核DBS 可以使癲癇發(fā)作減少69%，其中76%的顳葉癲癇緩解。目前認為，DBS能夠在一定程度上預防、抑制及終止癲癇發(fā)作，對難治性癲癇有確切的療效。

DBS的并發(fā)癥包括感染、出血、癲癇持續(xù)狀態(tài)以及死亡。有文獻報道DBS 后病死率為0.62%，但尚無證據(jù)表明死亡同植入刺激或醫(yī)源性操作有關。DBS后出血概率達1.2%，另外有0.7%的癲癇持續(xù)狀態(tài)可能，還有18.8%的病人術后出現(xiàn)不同程度的精神障礙問題[17]。DBS相關最常見的不良事件是置入部位的疼痛、感覺異常[18]。

目前，DBS治療難治性癲癇尚處于初始階段，其作用機制尚不明確，手術相關的最佳靶點、最佳參數(shù)等需進一步探索，個體化治療方面也在進一步的研究中。

3 TMS

TMS 是一種無創(chuàng)性顱刺激技術，利用時變磁場產(chǎn)生的感應電流，將脈沖磁場作用于大腦皮質(zhì)，使皮質(zhì)神經(jīng)元去極化而產(chǎn)生動作電位，影響大腦皮質(zhì)電活動[19]。不同磁刺激強度和頻率對皮質(zhì)代謝有不同效應，低頻磁刺激可抑制皮質(zhì)興奮性，高頻磁刺激則有相反的效應。此外，TMS對腦內(nèi)多種遞質(zhì)受體、神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞及調(diào)節(jié)興奮性基因表達有相應的作用。臨床上，TMS 主要有三種刺激模式：單脈沖TMS、雙 脈 沖TMS 和 重 復TMS（repetitive TMS，rTMS）。

1999 年，TMS 首次被用于治療藥物難治性癲癇[20]。2002 年，Theodore 等[21]對24 例癲癇病人給予參數(shù) 為1 Hz、120% 靜 息 運 動 閾 值（resting motor threshold，RMT）的局部磁刺激，癲癇發(fā)作頻率明顯減少。Fregni 等[22]對21例皮質(zhì)發(fā)育不良導致的難治性癲癇行5 d 的rTMS，癇性發(fā)作明顯改善。Liu 等[23]報道將rTMS 用于多種藥物使用后仍不能控制的癲癇持續(xù)狀態(tài)病人，結果顯示病人癲癇頻率有一定程度減少。2018年，Cooper 等[24]對rTMS 治療癲癇研究進行分析，表明低頻rTMS 治療明顯減少癲癇發(fā)作，且顳葉發(fā)作相較于顳葉外發(fā)作療效更好。

目前，TMS治療癲癇仍處于臨床試驗階段，對癲癇有一定的療效，包括使用低頻rTMS治療難治性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)，以減少持續(xù)時間、發(fā)作頻率。TMS 安全性較好，頻率及強度適宜的TMS 可不引起嚴重并發(fā)癥。TMS 最大的風險是在于誘發(fā)癇性發(fā)作，顱腦損傷、腦腫瘤、腦卒中、使用神經(jīng)興奮性藥物等誘發(fā)癲癇的高危因素[25]。但仍有一些問題亟待解決，如靶點定位精度不足、治療效果不夠持久。

4 tDCS

tDCS 起初主要應用于神經(jīng)行為領域，而后逐漸應用于治療抑郁癥、腦血管疾病、阿爾茨海默病等。近幾年，tDCS 作為癲癇的替代方案開始臨床應用。tDCS作為一種非侵入性腦刺激方法，使用電極將特定的、低強度的電刺激作用于特定部位，使其興奮性改變，以達到調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)活動，抑制驚厥發(fā)作和癲癇樣活動。動物研究表明，弱tDCS能降低鈣離子鼠模型的癲癇發(fā)作的頻率和強度[26]。在活體老鼠中，陰極直流電刺激鼠的感覺運動皮層結構能提高癲癇模型中癲癇閾值，而提升興奮性的陽極刺激則無此類效應[27]。

Fregni 等[28]首次將1.0 mA 持續(xù)20 min 的電流對19例顯著癇樣放電部位進行刺激，其中大多癲癇發(fā)作與腦皮質(zhì)發(fā)育不良有關；持續(xù)刺激30 d，癲癇發(fā)作頻率有下降的趨勢，但未達到統(tǒng)計學意義。Tekturk等[29]研究顯示，tDCS 相對于假刺激可顯著降低癲癇發(fā)作頻率。Auvichayapat 等[30]將tDCS（1 mA，持續(xù)20 min）治療兒童局灶性癲癇36 例，結果顯示，tDCS 可以抑制48 h 內(nèi)癲癇放電，并且在4 周內(nèi)顯著減少癲癇發(fā)作頻率。San-Juan等[31]進行薈萃分析顯示tDCS顯著減少癲癇發(fā)作。

癲癇病人通常對tDCS耐受良好，并發(fā)癥主要與電極片面積、電流持續(xù)刺激強度和時間相關，常見不良反應是靶區(qū)域下局部短暫且輕微刺痛感、瘙癢不適，少部分病人可出現(xiàn)頭痛頭暈、惡心、乏力等癥狀。這些輕微癥狀，通常持續(xù)時間有限，在停止刺激后，無需特殊處理可逐漸消失。

綜上所述，癲癇發(fā)病機制復雜，與遺傳、免疫、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、突觸連接、神經(jīng)遞質(zhì)失衡異常等密切相關，針對難治性癲癇治療新技術的探索從未間斷，但仍有許多問題有待解決。目前，光遺傳學技術治療癲癇的動物實驗已形成初步了理論基礎，但臨床應用仍有一段距離。隨著醫(yī)療技術及相關學科緊密結合，治療方法不斷豐富和優(yōu)化，基因移植、納米技術和干細胞等在癲癇治療中的不斷前進，難治性癲癇的療效將會更理想。