維生素A與新生兒疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

陳娜，陳啟雄

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

維生素A(vitamin A，VA)是一種脂溶性維生素，對維持視覺功能、促進(jìn)細(xì)胞增生分化、增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育及骨骼代謝、改善貧血等有重要作用[1-2]。維生素A缺乏(vitamin A deficiency，VAD)是一個嚴(yán)峻的公共健康問題，可造成干眼病和感染性疾病如麻疹、瘧疾、腹瀉及呼吸道感染等，導(dǎo)致生長發(fā)育落后、貧血等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡[3-5]。國內(nèi)一項納入2 096例1個月～12歲兒童的研究顯示，血中維生素A平均濃度為0.271 5 mg/L，VAD發(fā)生率高達(dá)19.61%，但是沒有新生兒VAD的數(shù)據(jù)[6]。新生兒由于VA儲備及攝入不足，極易發(fā)生VAD，引發(fā)多種疾病[7-8]。另外，近年來補(bǔ)充VA能否降低新生兒疾病的發(fā)病率及病死率受到廣泛關(guān)注，而對于補(bǔ)充VA的劑量、途徑及遠(yuǎn)期效果等問題尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 維生素A與常見新生兒疾病

1.1 維生素A與新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)是肺泡壁Ⅱ型上皮細(xì)胞合成和分泌肺表面活性物質(zhì)(PS)不足，肺泡表面張力增加致肺泡萎陷后出現(xiàn)的進(jìn)行性呼吸窘迫。VA可通過促進(jìn)磷脂及多種特異性蛋白如SP-B、肺蛋白1、Connexin 43蛋白合成，調(diào)節(jié)表皮生長因子表達(dá)及前列腺素PGF2誘導(dǎo)PS形成，增加肺血管化等多種機(jī)制增加PS生成及促進(jìn)肺成熟[9-12]。程晨等[13]對2013年5月至2014年3月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科的早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，34～37周的NRDS患兒VA水平明顯低于非NRDS組，胎齡越小，NRDS發(fā)生率越高。江雪[14]在82例早產(chǎn)兒研究中同樣發(fā)現(xiàn),NRDS晚期早產(chǎn)兒的VA水平低于對照組，且病情越重，VA水平越低。與早產(chǎn)兒母胎VA轉(zhuǎn)運減少、肝臟合成視黃醇結(jié)合蛋白不足、腸道吸收障礙等因素有關(guān)，補(bǔ)充VA可促進(jìn)PS合成和肺成熟而減少NRDS的發(fā)生。

1.2 維生素A與支氣管肺發(fā)育不良(BPD)

BPD是由于肺發(fā)育不成熟或機(jī)械通氣引起肺損傷(氧毒性、氣壓傷和容量性損傷)相關(guān)的慢性肺部疾病，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒和極低出生體質(zhì)量兒死亡的主要原因之一[15]。BPD的主要危險因素包括早產(chǎn)、呼吸衰竭、給氧和機(jī)械通氣。另外，遺傳易感性、感染和動脈導(dǎo)管未閉等因素也參與BPD的發(fā)生[16]。VA對維持呼吸道結(jié)構(gòu)完整、促進(jìn)肺泡化及肺發(fā)育具有重要作用。Abdel Ghany E A等[17]發(fā)現(xiàn)，BPD患兒血漿中VA及視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)水平明顯低于正常新生兒，與母胎轉(zhuǎn)運率低、生后攝入不足且肺氧化應(yīng)激損傷后細(xì)胞再生VA需要量增加等有關(guān)。Araki S等[18]納入4篇隨機(jī)對照試驗的Meta分析結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，VA治療可降低超低出生體質(zhì)量兒(出生體質(zhì)量<1 000 g)BPD的發(fā)生率。但Darlow B A等[19]卻發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VA并不能減少機(jī)械通氣率和縮短住院時間以及改善遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。VA補(bǔ)充途徑尚未確定，雖然肌肉注射已被證實安全有效，但是價格昂貴且需多次注射。有研究表明氣管內(nèi)給藥具有更好的可行性等優(yōu)點[20]。

1.3 維生素A與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(ROP)是導(dǎo)致兒童失明的主要原因之一，20%～50%的極低出生體質(zhì)量兒合并ROP，其中4%～19%為嚴(yán)重病變[21]。VA的活性產(chǎn)物視黃醛是視網(wǎng)膜視紫紅質(zhì)組成的重要成分，VA缺乏時會提高暗適應(yīng)閾值及導(dǎo)致夜盲癥，使結(jié)膜表皮角質(zhì)化，引起結(jié)膜炎、結(jié)膜干燥和角膜軟化潰瘍等疾病。VA通過胎盤從母體轉(zhuǎn)運至胎兒發(fā)生在孕后期，故早產(chǎn)兒易發(fā)生VA缺乏，導(dǎo)致視紫紅質(zhì)水平不足，從而發(fā)生ROP。一項高氧所致ROP鼠模型研究[22]發(fā)現(xiàn)，大劑量補(bǔ)充VA可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)及提高視網(wǎng)膜血運重建來改善視網(wǎng)膜功能。有研究表明，對高風(fēng)險早產(chǎn)兒補(bǔ)充VA可改善視網(wǎng)膜功能，降低ROP風(fēng)險[19，23]。

1.4 維生素A與感染性疾病

VA可維持細(xì)胞膜和皮膚黏膜屏障的完整性，并能促進(jìn)淋巴器官發(fā)育及細(xì)胞分化，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能，促進(jìn)抗體合成，調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞平衡等，從而提高機(jī)體的非特異和特異性免疫功能[24]。補(bǔ)充VA對反復(fù)呼吸道感染、腹瀉病及麻疹等感染性疾病有重要防治作用。VA缺乏會導(dǎo)致上皮完整性受損、抗體生成減少及免疫細(xì)胞平衡破壞，而當(dāng)機(jī)體感染時，VA吸收減少，肝臟合成轉(zhuǎn)運蛋白減少，VA利用障礙及需要量增加，導(dǎo)致惡性循環(huán)加重VAD的發(fā)生。顧志勇等[25]研究表明，VA缺乏與新生兒肺炎和敗血癥密切相關(guān)。程雨嘉等[26]通過測定206例新生兒VA水平發(fā)現(xiàn)，肺炎組VA水平明顯低于非肺炎組，且低劑量補(bǔ)充VA治療新生兒肺炎療效顯著。

1.5 維生素A與心臟疾病

視黃酸信號通路通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)心血管系統(tǒng)成熟，當(dāng)VA缺乏至基因突變時，可發(fā)生心肌發(fā)育不良、主動脈擴(kuò)張、動脈導(dǎo)管未閉等疾病。補(bǔ)充外源性VA可誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管關(guān)閉，目前認(rèn)為與VA可促進(jìn)平滑肌分化及增加對氧的敏感性有關(guān)[27]。低VA水平與新生兒主動脈擴(kuò)張相關(guān)，且補(bǔ)充VA對其有治療作用[28-29]。但是VA與先天性心臟病相關(guān)性及具體病理機(jī)制以及補(bǔ)充VA對新生兒心臟疾病的防治作用等還需要更多大樣本且高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探討。

1.6 維生素A與高膽紅素血癥

新生兒因為抗氧化機(jī)制不成熟易致紅細(xì)胞膜損傷，發(fā)生高膽紅素血癥。雖視黃醇和視黃醛不能猝滅單態(tài)氧，只能微弱地清除自由基，但VA可以影響其他抗氧化維生素、抗氧化酶及硒的水平從而發(fā)揮抗氧化功能。Turgut M等[30]測定黃疸早產(chǎn)兒血漿的VA濃度，發(fā)現(xiàn)黃疸兒的VA濃度低于對照組，提示低VA水平會增加氧化應(yīng)激及引起高膽紅素血癥。

1.7 維生素A與缺鐵性貧血

VA在造血過程中的代謝基礎(chǔ)是體內(nèi)儲存鐵的動員和運輸及提高非血紅素鐵生物利用度，在發(fā)展中國家的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵與視黃醇水平呈正相關(guān)。當(dāng)VA缺乏時，多能造血紅細(xì)胞分化增殖障礙、促紅細(xì)胞生成素減少、運鐵蛋白合成減少、鐵吸收及轉(zhuǎn)運受阻等多種因素會加重貧血[31]。輕至中度VAD患兒循環(huán)中血紅蛋白水平低于非VAD患兒。血清視黃醇水平解釋了發(fā)展中國家學(xué)齡前兒童血紅蛋白水平變化的4%～10%，但缺乏新生兒群體相關(guān)數(shù)據(jù)。國內(nèi)外臨床研究[32]顯示，VA水平能影響鐵制劑補(bǔ)充的效果，同時補(bǔ)充VA和鐵劑較單獨補(bǔ)充鐵劑改善貧血作用更好。

2 維生素A缺乏的預(yù)防和治療措施

WHO制定的大劑量VA補(bǔ)充方案已被證明是安全有效的，但會引起短暫的前囟飽滿、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)，而低劑量方案大大降低了不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，還能減少呼吸道感染的發(fā)生和縮短持續(xù)時間等。可能與疾病譜改變(麻疹、瘧疾發(fā)病率降低)和飲食習(xí)慣改善有關(guān)。目前國內(nèi)推薦新生兒VA補(bǔ)充量為150～300 μg/(kg·d)[33]，早產(chǎn)兒補(bǔ)充量為400～1 000 μg/(kg·d)[34]，可通過靜脈輸注、肌肉注射、口服及氣管吸入等多種途徑給藥。由于國內(nèi)外無靜脈補(bǔ)充劑型且需避光輸注等原因限制了靜脈方式應(yīng)用，反復(fù)肌肉注射會增加疼痛感和新生兒皮膚感染風(fēng)險，故推薦當(dāng)腸內(nèi)營養(yǎng)建立后，盡快通過口服途徑補(bǔ)充VA。有研究顯示，VA聯(lián)合PS通過氣管內(nèi)給藥，可被肝臟快速吸收，且不改變PS的活性作用[35]。

3 展望

VA是具有多種生理功能的微量營養(yǎng)素，新生兒群體易發(fā)生VAD而導(dǎo)致多種疾病，對患兒補(bǔ)充VA已成為一種治療手段，但尚存在若干問題需更多的研究來解決。第一，WHO制定的VA缺乏標(biāo)準(zhǔn)(VA正常，視黃醇濃度≥0.7 μmol/L；VA缺乏，視黃醇濃度<0.7 μmol/L；VA嚴(yán)重缺乏，視黃醇濃度<0.35 μmol/L)[3]只適用于兒童及成人，并不適用于新生兒。越來越多研究顯示，新生兒時期存在低VA狀態(tài)，且由于生理結(jié)構(gòu)及喂養(yǎng)等方面的特殊性，需建立特定的新生兒VA缺乏界值，以更好地指導(dǎo)診斷、治療和VA補(bǔ)充等問題，避免因誤診甚至過度補(bǔ)充導(dǎo)致VA中毒。第二，補(bǔ)充VA防治相關(guān)疾病的研究越來越多，但是結(jié)果并不一致。有研究發(fā)現(xiàn)VA對肺炎無明顯作用，但也有研究表明VA可預(yù)防肺炎和縮短疾病病程[36]，故需要更多高質(zhì)量證據(jù)來證實補(bǔ)充VA對疾病的防治作用，特別是對于新生兒群體。第三，新生兒VA與母親VA水平密切相關(guān)，臍帶血中視黃醇轉(zhuǎn)運率僅為母親循環(huán)血濃度的25%～60%，母體VA水平依賴于孕期的飲食攝取和額外補(bǔ)充[37]，故判定新生兒VA狀態(tài)時需綜合評估母親VA水平及孕期補(bǔ)充情況。第四，新生兒易發(fā)生多種營養(yǎng)素缺乏，除了VA，其余微量元素如維生素C、維生素D、葉酸等對機(jī)體生理功能也有重要作用，研究表明維生素D和葉酸等與胎兒腦發(fā)育和兒童行為認(rèn)知密切相關(guān)[38-40]，所以需研究多種營養(yǎng)素水平以更全面地評估新生兒營養(yǎng)情況，以更好地指導(dǎo)臨床決策和新生兒期管理。