嬰兒膽汁淤積性肝病的病因學研究進展

呂麗玲 綜述，許紅梅 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學重慶市重點實驗室，重慶 40014)

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy，ICH)是指嬰兒期(包括新生兒期)由各種原因引起的肝細胞毛細膽管膽汁形成減少或膽汁排泄障礙，導致正常通過膽汁排泄的物質(zhì)(膽紅素、膽汁酸、膽固醇等)在肝細胞內(nèi)和毛細膽管、膽管淤積，導致血結合膽紅素升高，臨床表現(xiàn)為病理性黃疸、肝大和/或質(zhì)地改變，肝功能異常[1]。

有關膽汁淤積的診斷尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，2004年北美兒科學會、2005年美國肝病研究協(xié)會及2017年歐美兒科學會和胃腸肝臟營養(yǎng)學會都曾提出關于膽汁淤積的定義，目前比較公認的標準是堿性磷酸酶超過正常上限的1.5倍，且γ-谷氨酰轉移酶超過正常上限的3倍[2]。對于嬰兒膽汁淤積性肝病的診斷則包括以下幾個方面：(1)發(fā)生于嬰兒期；(2)由多種病因如感染、遺傳、代謝或發(fā)育障礙等引起；(3)兼具膽汁淤積和肝病兩部分臨床征象。膽汁淤積的綜合征象：黃疸(血總膽紅素值增高，其中直接膽紅素占30%～50%以上；糞便顏色變淺而尿色加深；血總膽汁酸值增加及瘙癢(嬰兒少見)；或有脂溶性維生素A、D、E、K缺乏。肝病征象：病理性肝臟體征[肝臟質(zhì)地變硬或伴肝大(肋緣下>2 cm)]；血丙氨酸氨基轉移酶和(或)天冬氨酸氨基轉移酶水平增高等肝功能異常。

膽汁淤積性肝病是嬰兒肝病中就診和入院治療的首要原因，該病病因非常復雜，臨床常見的包括感染因素、遺傳代謝因素及先天性肝膽發(fā)育異常等。由于不同的病因導致的ICH預后大不相同，且近年來隨著分子生物醫(yī)學及遺傳代謝相關檢測技術的發(fā)展，如檢測血液代謝物的串聯(lián)質(zhì)譜技術、檢測尿代謝物的氣相色譜-質(zhì)譜技術、基因檢測技術等使臨床上關于ICH的病因也日趨明確。因此早期發(fā)現(xiàn)并識別病因，對于診斷及預后非常重要?，F(xiàn)就ICH的常見病因綜述如下。

1 感染性因素

各種病原體感染可導致肝膽系統(tǒng)損傷，病變可累及肝細胞、肝內(nèi)膽管上皮細胞，引起膽管炎癥反應致膽汁淤滯或膽道閉鎖。其感染途徑包括先天性宮內(nèi)感染、母嬰傳播及生后感染三個方面。

1.1 病毒感染

1.1.1 皰疹病毒感染 皰疹病毒是引起人類感染性疾病的常見病毒之一，也是我國ICH常見的病因，其中最常見的包括巨細胞病毒、單純皰疹病毒、EB病毒、水痘帶狀皰疹病毒以及人類皰疹病毒6型。(1)巨細胞病毒：人對巨細胞病毒普遍易感，在發(fā)達國家約50%成人有巨細胞病毒感染的證據(jù)，而在發(fā)展中國家則高達 90%～100%[3]。先天性巨細胞病毒感染患兒中10%～12%在新生兒期即可表現(xiàn)為高膽紅素血癥、肝脾腫大、腦畸形、脈絡膜視網(wǎng)膜炎等，非先天性感染除少數(shù)發(fā)生重癥肝炎和肝衰竭外，均有緩慢自行緩解的傾向[4]。(2)單純皰疹病毒：可引起各器官/系統(tǒng)受損，輕者僅有轉氨酶增高，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭甚至死亡。國外有1例新生兒單純皰疹病毒感染表現(xiàn)為孤立性肝功能衰竭，該患兒以體質(zhì)量不增和黃疸起病，沒有發(fā)熱、呼吸道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嘔吐、腹瀉或納差等表現(xiàn)[5]。(3)EB病毒：全球感染率達95%，可引起全身疾病，如傳染性單核細胞增多癥、噬血細胞綜合征、鼻咽癌、淋巴瘤等[6]。而肝損害80%～90%表現(xiàn)為輕中度的肝功能異常，多數(shù)呈自限性，有極少數(shù)可能會發(fā)展為重癥肝炎及肝功能衰竭。(4)水痘帶狀皰疹病毒：主要發(fā)生在免疫功能減低的患兒，且多數(shù)僅有輕度轉氨酶升高或黃疸。(5)人類皰疹病毒6型：先天性感染率為1%，病毒通過共價鍵整合在染色體端粒上，從而導致縱向傳播，然后再從染色體脫落和再激活，從而導致疾病發(fā)生[7]。

1.1.2 嗜肝病毒感染 通常以乙肝病毒、丙肝病毒感染多見。(1)甲肝病毒：母親在孕晚期感染甲肝病毒可引起新生兒甲型肝炎。甲肝病毒在在肝細胞復制后經(jīng)肝細胞排出到膽道，引起門脈區(qū)炎癥和膽汁淤積，其發(fā)病機制傾向于認為與對肝細胞內(nèi)病毒的免疫反應有關。(2)乙肝病毒：在新生兒期的母嬰垂直傳播感染多為亞臨床癥狀，部分病例表現(xiàn)為黃疸、肝大、大便顏色變淺等，發(fā)生肝功能衰竭罕見。(3)丙肝病毒：丙肝是全球慢性肝病的重要病原，輸血和母嬰垂直傳播可導致嬰兒感染，其母嬰傳播發(fā)生率約為10%，且目前尚無有效的方法阻斷丙肝病毒的母嬰傳播。1.1.3 其他病毒感染 除上訴常見皰疹病毒及嗜肝病毒感染可引起ICH外，臨床上由于其他病毒感染所致的ICH也不少見，如風疹病毒、人類免疫缺陷病毒、腸道病毒等。(1)風疹病毒：孕婦感染風疹病毒引起的新生兒器官畸形和功能障礙，稱為先天性風疹綜合征(congenital rubella syndrome,CRS)。我國目前暫無CRS的流行病學資料，在越南風疹病毒流行期間每10 000例活產(chǎn)兒中約有6例，非流行期間的發(fā)病率為1/10 000～2/10 000，其中約20%的CRS患兒有肝炎表現(xiàn)，于出生2 d內(nèi)出現(xiàn)黃疸、肝脾大、肝功能異常，病理表現(xiàn)為巨細胞肝炎，肝細胞小灶性壞死、膽汁淤積和淋巴細胞浸潤，偶爾發(fā)生亞大塊或大塊肝壞死及膽小管損害或缺失[8]。(2)人類免疫缺陷病毒感染：嬰兒感染后可出現(xiàn)膽汁淤積性肝炎，且肝炎可能是其感染后的首發(fā)表現(xiàn)，在肝炎發(fā)生后不久，可因肺囊蟲病、擴張型心肌病、肝衰竭等死亡。(3)腸道病毒感染：嬰兒腸道病毒感染可引起多系統(tǒng)疾病，肝損害中可獨立存在，也可與心肌炎、腦膜炎等共同存在，表現(xiàn)為黃疸、肝臟腫大，嚴重時可出現(xiàn)凝血功能障礙、血小板減少、出血等。

1.2 梅毒螺旋體感染

妊娠婦女感染梅毒螺旋體可經(jīng)胎盤傳播導致先天性梅毒，胎兒感染后可在宮內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為死胎、早產(chǎn)；也可于出生后起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、貧血、肝功能異常、腎功能損傷及梅毒骨病等。

1.3 弓形蟲感染

先天性弓形體感染雖然以腦和眼損害為多見，但有約半數(shù)患兒可出現(xiàn)黃疸和肝脾腫大，表現(xiàn)類似于病毒性肝炎。

1.4 細菌感染

嬰兒敗血癥是常見的ICH的病因。細菌感染可導致過度的炎性反應，炎性因子瀑布式釋放，引起嚴重膿毒癥，波及各臟器，引起多臟器損害，肝臟是常見的受累器官，一旦受累則肝細胞被破壞，則出現(xiàn)肝功能損害、黃疸、肝脾腫大等。

2 遺傳代謝性因素

遺傳代謝性肝病是指由于基因異常引起遺傳性酶缺陷致中間代謝通路異常引起的膽汁淤積，并常伴有其他臟器損傷。臨床上與ICH相關的包括膽汁酸代謝過程中的各種酶缺陷引起的膽汁酸淤積，或者其他能量物質(zhì)如糖類、氨基酸及脂肪代謝過程障礙導致中間產(chǎn)物堆積從而引起膽汁淤積等。近年來隨著分子生物學診斷水平的進展，關于遺傳代謝疾病的研究也越來越成熟。同時靶向藥物、基因編輯等治療手段也逐漸被研發(fā)，為遺傳代謝性膽汁淤積癥的診療提供了更多手段。

2.1 膽汁酸代謝障礙

2.1.1 膽汁酸合成障礙 膽汁酸在肝細胞內(nèi)由膽固醇代謝而成，在合成過程中的關鍵酶缺乏可引起膽汁酸合成的障礙，臨床上常見的有4種類型，分別是由基因HSD3B7編碼的3β-羥基-C27-類固醇脫氫酶缺陷引起的先天性膽汁酸合成障礙1型，基因AKR1D1編碼的δ-4-3-氧固醇-5β-還原酶缺陷引起2型[9]，基因CYP781編碼的氧固醇-7α-羥化酶及基因AMACR編碼的α-甲?；o酶A消旋酶缺陷引起的 3型[10]和4型[11]。其中1型最為常見，1987 年 Clayton P T等[12]等首次在沙特阿拉伯人中發(fā)現(xiàn)，迄今為止已經(jīng)報道100多例病例[13-14]。其主要臨床特征包括：在新生兒期或嬰兒早期發(fā)生膽汁淤積；伴肝大和/或脾大；伴慢性脂肪瀉導致脂溶性維生素吸收障礙；生長發(fā)育遲緩；少數(shù)患兒發(fā)展為肝硬化。

2.1.2 膽汁酸轉運障礙 主要指進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)。PFIC是一種常染色體隱性遺傳病，是由于編碼肝細胞轉運系統(tǒng)相關蛋白的基因發(fā)生突變引起的膽汁淤積癥，患兒多表現(xiàn)為進行性黃疸、瘙癢和生長發(fā)育障礙，最終可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭[15]。臨床上將由ATP8B1、ABCB11、ABCB4和TJP2基因突變引起的PFIC分為1、2、3及4型[16]，其中PFIC 1、2、4型患者伴有GGT水平偏低，PFIC 3型則有高GGT水平。BRIC是一種膽鹽分泌調(diào)節(jié)缺陷病，與PFIC1同為ATP8B1基因突變引起[17]，其主要特點為反復發(fā)作的自限性黃疸、嚴重瘙癢、脂肪瀉及體質(zhì)量下降，典型的BRIC首次出現(xiàn)瘙癢及黃疸多發(fā)生于青少年期，但也有部分患者于嬰兒期發(fā)病，早期發(fā)病者多有家族史[18]。國外有研究表明BRIC還可能與急性戊型肝炎病毒感染的持久膽汁淤積過程有關[19]。

2.1.3 膽汁酸攝取障礙 鈉牛磺膽酸共轉運多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)是一種表達于肝細胞基側膜的轉運蛋白，由基因SLC10A1編碼，其主要功能是參與膽汁酸腸肝循環(huán)[20]。NTCP缺陷患兒攝取膽汁酸功能受損，導致膽汁酸在血液中大量堆積，形成臨床上頑固的高膽汁酸血癥。

2.2 糖代謝障礙

糖代謝是指葡萄糖、糖原等在體內(nèi)的一系列復雜的化學反應，在人體內(nèi)主要包括分解代謝和合成代謝兩個方面，任何一個過程發(fā)生異常，導致過多的中間產(chǎn)物堆積從而引起一系列的中毒性臨床代謝綜合征。(1)半乳糖血癥(galactosemia，GAL)：是由于半乳糖代謝過程中酶缺乏致半乳糖利用障礙而引起的常染色體隱性遺傳病。以前公認的有3種酶缺陷可致GAL，但現(xiàn)有研究[21]報道，雙等位基因GALM突變可引起新型半乳糖血癥，命名為IV型。GAL典型的臨床表現(xiàn)是在喂食乳類后數(shù)天出現(xiàn)嘔吐、拒食、體質(zhì)量不增及嗜睡等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及肝大。(2)遺傳性果糖不耐受癥：由于果糖二磷酸醛縮酶B缺乏，致使在攝入果糖后產(chǎn)生的1-磷酸果糖蓄積，阻礙葡萄糖異生以及糖原分解而出現(xiàn)相應癥狀。患兒常因攝入含蔗糖的乳類后出現(xiàn)嚴重低血糖發(fā)作，還可能伴有低甘氨酸血癥、代謝性酸中毒、低磷血癥、高尿酸血癥、高鎂血癥和高白蛋白血癥等,可漸進為肝大、黃疸、水腫、腹水等，甚至因肝衰竭而死亡[22]。(3)糖原累積癥(glycogen storage disease，GSD)：是一類因糖原分支酶缺乏而引起糖原合成及代謝障礙的遺傳性疾病，根據(jù)缺陷酶的不同共分為13型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝損害明顯，Ⅳ型在早期即可出現(xiàn)肝硬化及肌病[23]，常在嬰兒早期即出現(xiàn)肝脾大、肌肉萎縮、肌張力低下及深腱反射消失，隨之出現(xiàn)肝硬化及門靜脈高壓等征象[24]。

2.3 氨基酸代謝障礙

酪氨酸血癥：由于在酪氨酸代謝途徑中酶的缺陷分別導致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型酪氨酸血癥。最常見的是Ⅰ型，又稱為肝腎型酪氨酸血癥，常表現(xiàn)為急性或慢性肝衰合并腎臟Fanconi綜合征、肥厚性心肌病和神經(jīng)功能異常[25]。

希特林蛋白缺陷病：由SLC25A13基因突變導致的一種常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約為1/19 000，在遺傳代謝病高?；颊咧?，僅比甲基丙二酸血癥稍低，位居第二[26]。臨床表現(xiàn)為肝細胞性黃疸、肝大以及生化代謝紊亂(低血糖、低蛋白血癥、血脂異常、半乳糖代謝異常、血氨及甲胎蛋白水平升高等)、凝血功能障礙，肝臟病理變化為膽汁淤積和脂肪肝[27]。

2.4 脂質(zhì)代謝障礙

戈謝?。河捎诨虍惓е娄?葡萄糖腦苷脂酶缺乏，致使葡萄糖腦苷脂不能被水解而聚積在巨噬細胞溶酶體中，形成戈謝細胞，引起肝脾腫大、骨損害、肺臟受累、血細胞減少、生長發(fā)育遲滯以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

尼曼-匹克病：由于神經(jīng)鞘磷脂酶先天缺乏，使鞘磷脂廣泛貯積從而導致功能障礙[28]，其病理特點是全身單核巨噬細胞和神經(jīng)系統(tǒng)有大量的含神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細胞(尼曼-匹克細胞)。

Wolman?。河捎谌苊阁w酸性酯酶缺乏，導致細胞內(nèi)膽固醇和甘油三酯代謝障礙，引起肝臟、腸道和全身其他器官的脂肪積聚的疾病，患兒可出現(xiàn)黃疸、貧血、嘔吐、腹瀉、脂肪便、持續(xù)性低熱及噬血細胞組織細胞增生癥等表現(xiàn)，最終出現(xiàn)多器官功能衰竭而死亡[29]。

2.5 多系統(tǒng)疾病

Alagille綜合征：一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳疾病，是由于JAG1基因突變引起。該病涉及到肝臟、心臟、骨骼、眼睛及腎臟的病變，伴有特殊面容，其中肝臟病變表現(xiàn)為慢性膽汁淤積，其發(fā)生率高達95%，在出生后3個月內(nèi)大部分患兒開始出現(xiàn)膽汁淤積并逐漸發(fā)展，出現(xiàn)黃疸、皮膚瘙癢、白陶土樣大便、高脂血癥及肝脾腫大，但膽紅素水平隨年齡增長有下降趨勢，很少發(fā)生肝硬化，肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管缺乏[30]。

微絨毛包涵體病：一種常染色體隱性遺傳病，致病基因為MYO5B基因。目前報道的絕大多數(shù)患兒以嚴重難治性分泌型腹瀉和營養(yǎng)吸收障礙為主要特點。但近年來發(fā)現(xiàn)越來越多的微絨毛包涵體病患者缺乏腸道表現(xiàn)，而以膽汁淤積癥為主要特征，表現(xiàn)為間歇性黃疸、難治性瘙癢和血清膽汁酸升高等[31-32]。

3 膽管發(fā)育異常

人類的膽管系統(tǒng)起始于肝細胞間毛細膽管，流經(jīng)左右肝管，匯聚成肝總管，再與連接膽囊的膽囊管匯合形成膽總管。由于先天性因素導致膽道系統(tǒng)發(fā)育異常，可使膽汁引流受阻，從而引起膽汁淤積。根據(jù)解剖結構分為肝外膽管性膽汁淤積及肝內(nèi)膽管性膽汁淤積。

肝外膽管性膽汁淤積：主要包括膽道閉鎖及先天性膽總管囊腫。前者是一種病因不明的波及肝內(nèi)、外膽管閉塞性病變，導致膽汁淤積及進行性肝纖維化直至肝硬化并危及患兒生命的疾病。其預后與手術年齡密切相關，膽道閉鎖患兒如果不進行治療，通常在2歲內(nèi)死于肝硬化或者肝衰竭。據(jù)2018年中華醫(yī)學會小兒外科學分會肝膽外科學組推薦[33]，當血清膽紅素水平升高≥300 mg/mL，直接膽紅素水平占總膽紅素50%以上，伴有谷氨酰轉肽酶水平持續(xù)增高時及超聲檢查顯示肝門纖維斑塊、膽囊形態(tài)改變、肝包膜下血流信號增多、肝動脈直徑寬、肝彈性數(shù)值高時，需高度懷疑膽道閉鎖。后者又被稱為先天性膽管擴張癥，以肝內(nèi)或肝外膽管樹的囊狀或梭狀擴張為特點，其患病率為1/150 000～1/100 000，亞洲人多發(fā)，男女比例為1︰4～1︰3[34]。其典型的臨床特點包括“三聯(lián)征”，即腹痛、黃疸及右上腹包塊，其他的還包括膽管炎、胰腺炎、門靜脈高壓、營養(yǎng)不良及凝血功能障礙等。

肝內(nèi)膽管性膽汁淤積包括肝內(nèi)膽管缺失如先天性肝內(nèi)膽管囊性擴張癥、硬化性膽管炎等。

綜上所述，ICH的早期診斷需結合臨床表現(xiàn)、生化代謝、組織病理學分析、影像學檢查及相關基因檢查。了解和熟悉ICH的常見病因，能夠早期識別及治療，降低對患兒的健康損害。但目前關于ICH的病因研究仍有相當部分不甚明確，尤其是關于遺傳代謝相關的肝病研究仍有很多發(fā)展空間，需要我國兒科肝病領域同仁的共同努力。