丙泊酚藥理作用的研究進(jìn)展

勝海峰，紀(jì)玉龍，劉海云，侯本超（. 山東省成武縣人民醫(yī)院麻醉科，山東 菏澤 27200；2. 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 0006；. 南昌大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，南昌 0029；. 江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 000）

丙泊酚（propofol）是一種新型的快速、短效靜脈注射麻醉藥，廣泛用于臨床麻醉的誘導(dǎo)和維持重癥患者的鎮(zhèn)靜等。近年來(lái)不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，丙泊酚除了有麻醉效應(yīng)外，在鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化方面也有一定的作用，此外，免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、抗血小板聚集、止嘔、保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制癌細(xì)胞、抗癲癇、舒張平滑肌等臨床效應(yīng)也逐漸被報(bào)道，但其具體的藥理機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步探索?，F(xiàn)對(duì)目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)中丙泊酚的藥理作用進(jìn)行綜述。

1 麻醉鎮(zhèn)靜作用

丙泊酚在麻醉的各個(gè)領(lǐng)域均有廣泛的應(yīng)用，尤其是與其他麻醉藥聯(lián)合使用可起到不同的麻醉效果[1-3]，而且對(duì)一些疾病的不良反應(yīng)或并發(fā)癥有一定的改善作用。Y?ld?r?m等[4]通過(guò)探討以丙泊酚為基礎(chǔ)的麻醉相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率以及與兒童放療并發(fā)癥相關(guān)的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非阿片類佐劑與丙泊酚聯(lián)合使用不僅可以實(shí)現(xiàn)均衡麻醉還可減少可能遇到的并發(fā)癥。夏江燕等[5]發(fā)現(xiàn)在無(wú)痛胃鏡檢查中丙泊酚復(fù)合阿片類藥物可以減輕丙泊酚單用引起的不良反應(yīng)，減少丙泊酚的劑量，并縮短呼喚睜開(kāi)眼睛的時(shí)間。有研究表明丙泊酚聯(lián)合脫氮可以減少丙泊酚劑量，降低對(duì)呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的抑制作用，此外，還可減少體內(nèi)運(yùn)動(dòng)，縮短喚醒時(shí)間，提高喚醒質(zhì)量[6]，表明丙泊酚聯(lián)合用藥的麻醉效果比單用藥效果更佳。還有研究表明[7]，丙泊酚的麻醉深度與谷氨酸的變化有關(guān)，谷氨酸在中樞神經(jīng)的不同部位的含量有所不同，但其對(duì)丙泊酚麻醉的影響程度尚不清楚。

丙泊酚具有鎮(zhèn)靜作用，與多種藥物聯(lián)合的鎮(zhèn)靜作用效果更佳。黃昌林等[8]研究顯示丙泊酚可以達(dá)到深度鎮(zhèn)靜的目的，少量使用雷米芬太尼與丙泊酚可以產(chǎn)生協(xié)同作用，能更有效地抑制應(yīng)激反應(yīng)，并保持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。另外，持續(xù)靜脈輸注丙泊酚復(fù)合雷米芬太尼，易于維持循環(huán)穩(wěn)定且恢復(fù)快。Elbakry等[9]評(píng)估清醒開(kāi)顱手術(shù)中丙泊酚-右美托咪定與丙泊酚-瑞芬太尼有意識(shí)鎮(zhèn)靜的效果，發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)用方案均有效，表明丙泊酚聯(lián)合用藥在清醒開(kāi)顱手術(shù)中有較好的鎮(zhèn)靜作用。Van等[10]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚在無(wú)氣管插管對(duì)食管和胃的內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）中的應(yīng)用是安全的，麻醉相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，住院時(shí)間短，鎮(zhèn)靜效果好。李重頤等[11]發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用于感染性休克的患者，有增加容量反應(yīng)性的趨勢(shì)，會(huì)減少靜脈回流，給血流動(dòng)力學(xué)帶來(lái)一定的影響，但對(duì)心肌收縮力不影響或影響不大。

2 鎮(zhèn)痛作用

丙泊酚可改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，降低惡心嘔吐的發(fā)生率[12]，但對(duì)呼吸和心血管有一定的抑制作用。有研究表明，亞睡眠劑量丙泊酚與其他阿片類藥物合用具有明顯的鎮(zhèn)痛效果[13-14]。Qiu等[15]通過(guò)在福爾馬林誘導(dǎo)的大鼠炎癥性疼痛模型中先發(fā)性給藥，研究了丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用及其潛在的分子和細(xì)胞機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚可通過(guò)調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元含GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2）途徑對(duì)炎性疼痛產(chǎn)生預(yù)防性鎮(zhèn)痛作用。傅洪等[16]發(fā)現(xiàn)利多卡因與丙泊酚混用可以降低丙泊酚的pH值及其水相濃度，從而緩解丙泊酚的注射痛。黃芳等[17]觀察丙泊酚、依托咪酯聯(lián)合地佐辛在無(wú)痛人流術(shù)中的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)小劑量地佐辛誘導(dǎo)后聯(lián)合應(yīng)用丙泊酚和依托咪酯鎮(zhèn)痛效果良好，對(duì)無(wú)痛人流患者的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)有輕微的抑制作用，是一種安全有效的鎮(zhèn)痛方法。更有研究表明，丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用與低氧誘導(dǎo)因子和炎性體在復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征中的抑制作用有關(guān)[18]。綜上所述，丙泊酚具有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且與其他藥物聯(lián)用效果更佳。然而，其對(duì)呼吸與心血管方面具有一定的影響，可能會(huì)引起呼吸及心血管方面的疾病，因此，臨床用藥時(shí)有待商榷。

3 抗炎、抗氧化作用

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是氧化應(yīng)激反應(yīng)中的一種酶，其含量反映了人體的抗氧化能力，它可以有效去除氧自由基并中和氧化產(chǎn)物，減少氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)機(jī)體[19-21]。Wu等[22]通過(guò)評(píng)估丙泊酚對(duì)熱應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用及其可能的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)丙泊酚能通過(guò)上調(diào)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的表達(dá)來(lái)保護(hù)熱應(yīng)激損傷的細(xì)胞，有效減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的直接或間接損害，但具體的抗氧化作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。楊明等[23]發(fā)現(xiàn)丙泊酚能減少過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷原代視網(wǎng)膜細(xì)胞的產(chǎn)生，其作用機(jī)制可能是丙泊酚可以增加抗氧化酶SOD活性，抑制核因子κB（NF-κB）激活和炎癥因子產(chǎn)生，從而降低氧化應(yīng)激損傷細(xì)胞。臨床上已證實(shí)丙泊酚能抑制氧自由基的產(chǎn)生或拮抗其氧化效應(yīng)，并且對(duì)缺血再灌注損傷具有預(yù)防或治療作用[24-25]，此外，它還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞，抑制人體的炎癥反應(yīng)[26]。李喆等[27]的實(shí)驗(yàn)表明丙泊酚預(yù)處理可通過(guò)減少氧自由基的損傷來(lái)保護(hù)肢體缺血再灌注。以上結(jié)果表明，丙泊酚可作為SOD的激活劑，增強(qiáng)SOD對(duì)氧自由基以及氧化產(chǎn)物的清除能力，從而有效減少氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)機(jī)體的作用。Kochiyama等[28]探討了丙泊酚對(duì)人極化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過(guò)抑制γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）和核因子E-2-相關(guān)因子2（Nrf2）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6的表達(dá)來(lái)防止人M1巨噬細(xì)胞極化期間的炎癥反應(yīng)，表明丙泊酚具有較好的抗炎作用。此外，丙泊酚在治療濃度下對(duì)脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和一氧化氮（NO）的生物合成具有抑制作用，且這些作用體現(xiàn)在翻譯前水平[29]。沈倩等[30]研究了丙泊酚麻醉對(duì)顱腦外傷患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)功能及炎性細(xì)胞因子水平的影響后，發(fā)現(xiàn)腦外科手術(shù)可以刺激患者，導(dǎo)致IL-1β、IL-6和TNF-α的水平升高，而丙泊酚可以有效抑制術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)并降低炎癥細(xì)胞因子水平，有助于顱腦外傷患者手術(shù)的正常進(jìn)行并有效地減輕了術(shù)中出現(xiàn)的并發(fā)癥。

4 免疫調(diào)節(jié)作用

不同麻醉方式及麻醉藥品的使用均可減少腫瘤患者手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)，且麻醉藥品本身可影響患者的免疫功能，尤其是淋巴細(xì)胞的免疫功能[31]。王志剛等[32]發(fā)現(xiàn)丙泊酚用于腹腔鏡下宮頸癌根治患者圍手術(shù)期的細(xì)胞免疫保護(hù)效果優(yōu)于七氟烷，表明丙泊酚在宮頸癌手術(shù)治療中可提高機(jī)體免疫功能，從而減少免疫系統(tǒng)疾病。黃澤清等[33]研究結(jié)果提示硬膜外麻醉聯(lián)合清醒鎮(zhèn)靜的丙泊酚靶控輸注可以提高患者圍手術(shù)期免疫功能。此外，其他研究表明，丙泊酚可以增加危重癥患者血清中IL-1β、IL-6和黏附因子，減少中性粒細(xì)胞的肺浸潤(rùn)，降低急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率[34]。

5 神經(jīng)保護(hù)作用

丙泊酚具有較好的腦保護(hù)作用。Yang等[35]證實(shí)丙泊酚可通過(guò)上調(diào)GABA中神經(jīng)元中氯化鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（KCC2）的表達(dá)來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。另外，丙泊酚對(duì)神經(jīng)功能的保護(hù)在體內(nèi)多種研究模型中也得到了證實(shí)[36-37]。何亞等[38]發(fā)現(xiàn)丙泊酚作為誘導(dǎo)全身低溫的全身麻醉藥可以減輕海馬神經(jīng)元的自噬與凋亡現(xiàn)象，對(duì)神經(jīng)元有更好的保護(hù)作用。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可在局灶性腦缺血/再灌注大鼠模型中誘導(dǎo)長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)作用，并減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸亞型谷氨酸受體 2（AMPAR GluR2）的內(nèi)在化。研究表明，PI3K/Akt通路參與多種神經(jīng)保護(hù)作用[40-42]。此外，有研究證實(shí)，PI3K/Akt途徑的激活可以調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，激活或抑制自噬，在疾病中發(fā)揮重要作用[43]。胡洪憑等[44]探討丙泊酚對(duì)腦外傷大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用與PI3K/Akt /mTOR信號(hào)通路之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬，對(duì)腦外傷大鼠具有腦保護(hù)作用。綜上，丙泊酚在大鼠模型中顯示神經(jīng)保護(hù)作用，但是其臨床神經(jīng)保護(hù)作用研究較少，且作用機(jī)制尚不全面，作為臨床中的神經(jīng)保護(hù)藥物還需進(jìn)行大量研究。

6 其他

6.1 抗血小板聚集作用

丙泊酚能夠明顯抑制血小板的聚集，有效地降低血液高凝狀態(tài)。王生超等[45]對(duì)燒傷大鼠應(yīng)用丙泊酚靜脈麻醉后，發(fā)現(xiàn)丙泊酚能夠明顯抑制血小板和內(nèi)皮素的生成，降低血液高凝狀態(tài)，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，表明丙泊酚不僅能減輕大鼠燒傷的疼痛感，而且還能減少由燒傷引起的血流供應(yīng)不足而導(dǎo)致大面積組織壞死的現(xiàn)象。劉敏等[46]發(fā)現(xiàn)在微循環(huán)中丙泊酚可以抑制血小板聚集，影響血液黏度。馮行云等[47]研究顯示丙泊酚能夠抑制血小板活化，預(yù)防血栓，改善重要臟器的微循環(huán)灌注。

6.2 止嘔作用

迄今為止，大量的研究證明丙泊酚具有抗惡心嘔吐的作用，無(wú)論在術(shù)中或術(shù)后都能明顯降低惡心嘔吐的發(fā)生率。鈕昆等[48]綜述了丙泊酚在術(shù)中及術(shù)后惡心嘔吐的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)丙泊酚抗惡心嘔吐的效果好，且不良反應(yīng)少。Kawano等[49]的研究證明在腹腔鏡婦科手術(shù)中，丙泊酚和揮發(fā)性麻醉藥的聯(lián)合能有效降低術(shù)后惡心的發(fā)生率。總而言之，丙泊酚可緩解患者在術(shù)中引起的惡心嘔吐癥狀，為手術(shù)的順利進(jìn)行提供幫助。

6.3 保護(hù)心肌細(xì)胞

丙泊酚能夠保護(hù)心肌細(xì)胞，增強(qiáng)心功能。徐彥秋等[50]研究表明丙泊酚能夠提高心肌細(xì)胞的恢復(fù)率，降低環(huán)路壓力，改善心肌水腫，降低心肌酶的含量。劉飛君等[51]發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以顯著增強(qiáng)心肌肥厚大鼠離體心臟的心功能，減慢心率。此外，丙泊酚還可通過(guò)保護(hù)線粒體損傷，防止心肌缺氧，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。Zhu等[52]研究表明丙泊酚可通過(guò)抑制缺血/再灌注大鼠心臟中細(xì)胞質(zhì)膜微囊蛋白-3（caveolin-3）的蛋白酶體降解來(lái)保護(hù)心臟，但作用機(jī)制尚不清楚。田首元等[53]研究結(jié)果表明丙泊酚可通過(guò)阻礙細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)線粒體，并且抑制心肌細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

6.4 抑制癌細(xì)胞作用

丙泊酚在抑制癌細(xì)胞方面的研究可為今后臨床癌癥治療提供新思路。劉英海等[54]研究結(jié)果顯示丙泊酚可以通過(guò)調(diào)控組蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表達(dá)和下游p38/MAPK通路，抑制胃癌細(xì)胞（MGC-803）的侵襲、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，為胃癌患者的生存提供了更大的可能性。Shen等[55]研究表明丙泊酚可通過(guò)調(diào)控HOST2/JAK2/STAT3信號(hào)通路抑制卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移、侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制卵巢癌的進(jìn)展，此外，HOST2/JAK2/STAT3信號(hào)通路可作為丙泊酚抑制卵巢癌的一種分子作用機(jī)制。Wang等[56]研究證實(shí)丙泊酚對(duì)腫瘤血管生成具有抑制作用，這一結(jié)果為丙泊酚可能對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生負(fù)面影響的潛在機(jī)制提供了臨床前證據(jù)。

6.5 抗癲癇作用

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚具有十分明顯的抗癲癇作用。彭貴鑫等[57]觀察丙泊酚注射液對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其起效快、控制率高，患者意識(shí)恢復(fù)快，值得臨床推廣使用。趙春芬等[58]研究表明丙泊酚治療癲癇持續(xù)狀態(tài)療效確切，可有效控制癲癇發(fā)作，縮短插管時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。孫濤等[59]關(guān)于丙泊酚治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)療效及安全性meta分析指出，丙泊酚能有效控制癲癇發(fā)作，但不能降低其死亡率。

總之，丙泊酚不僅被廣泛應(yīng)用于麻醉領(lǐng)域，在其他領(lǐng)域也有廣泛的臨床應(yīng)用潛能。然而其在其他領(lǐng)域的臨床治療使用率低，以實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究為多，研究不夠深入、未系統(tǒng)化。因此，未來(lái)對(duì)于丙泊酚在其他領(lǐng)域的藥理作用應(yīng)更進(jìn)一步挖掘和證實(shí)，才能更好地指導(dǎo)臨床用藥，使其在臨床上得到更加廣泛的應(yīng)用。