傳染性單核細(xì)胞增多癥的急性并發(fā)癥

黃瑩 綜述，許紅梅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)為常見的病毒感染性疾病，主要傳染源為病毒攜帶者和患者，多通過唾液傳播，也可通過輸血和血液制品傳播，曾有報(bào)道[1]由于生殖器分泌物含有EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)，性接觸可能是獲得EBV的途徑。全世界90%以上的成人在35歲時(shí)EBV抗體檢測(cè)陽性，每年有10%～20%的人受到感染，30%～50%發(fā)展為IM[2]。發(fā)達(dá)國(guó)家IM發(fā)病高峰年齡在10～20歲，發(fā)展中國(guó)家則多見于2～6歲[3-4]。IM發(fā)病率沒有明顯的性別傾向、年周期或季節(jié)性變化[5]。

嬰幼兒感染通常無癥狀或有非特異性癥狀，年長(zhǎng)兒和成人多表現(xiàn)為IM。IM的典型表現(xiàn)為發(fā)熱、咽扁桃體炎、淋巴結(jié)腫大等[6]。發(fā)熱通常在7～14 d內(nèi)消退，咽炎7～10 d，淋巴結(jié)病3周[7]。人體在獲得病毒后，首先感染鼻咽上皮細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，引起多克隆抗體產(chǎn)生，進(jìn)而激活自然殺傷(NK)細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞[8]，產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)，受EBV感染的B淋巴細(xì)胞因被CTL吞噬和消滅而減少，T淋巴細(xì)胞隨之而減少，癥狀得到緩解，故IM通常具有自限性，但仍可發(fā)生脾破裂、腦炎、呼吸道阻塞等危及生命的并發(fā)癥?，F(xiàn)將IM的急性并發(fā)癥行簡(jiǎn)單綜述。

1 消化系統(tǒng)

1.1 肝臟

80%～90%的患者有肝臟受累[9-11]，10%～15%有肝腫大和肝壓痛[9]。肝臟受累的主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，通常低于正常水平的5倍[12]，常發(fā)生在疾病的第2～4周，多于6周內(nèi)恢復(fù)正常[9]。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)IM兒童的病例回顧研究[13]顯示，多達(dá)60%的患者有轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，轉(zhuǎn)氨酶峰值通常低于500 U/L。Kofteridis D P等[11]在41例患者中報(bào)道了轉(zhuǎn)氨酶的多峰形式，峰值出現(xiàn)在高最初的2周內(nèi)，并在第3周恢復(fù)正常。約有5%的患者出現(xiàn)輕度黃疸，可能是溶血或膽汁淤積所致[9]。EBV肝炎的超聲檢查結(jié)果包括肝脾及肝門淋巴結(jié)腫大、門周水腫[14]和膽囊壁增厚等[15]。膽囊壁增厚與EBV肝炎之間的關(guān)系被認(rèn)為是肝炎嚴(yán)重程度的標(biāo)志[15]，其發(fā)生機(jī)制可能是肝門淋巴結(jié)腫大引起淋巴回流受阻[15]或病毒直接侵犯。以對(duì)癥治療為主，多具有自限性，但仍有1%～2%的病死率[16]。在急性感染患者中，暴發(fā)性肝功能衰竭是死亡的主要原因[12]，多發(fā)生于免疫缺陷患者。

1.2 脾臟

IM患者脾臟通常增加到正常大小的3～4倍[17]。脾臟腫大在高達(dá)50%～60%患者的臨床檢查中被發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后約2～3周脾體積達(dá)到峰值[18]。然而，在一項(xiàng)超聲研究[19]中，脾腫大在29例IM患者中被檢出，但臨床可觸及的僅17%，提示體格檢查在IM患者脾腫大的診斷中是一種非常不敏感的工具。

1.2.1 脾破裂 1941年King R B[20]首次在文獻(xiàn)中報(bào)道了繼發(fā)于IM的自發(fā)性脾破裂。Bartlett A等[17]對(duì)1984-2014年在Medline和EMbase數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧得出：自發(fā)性脾破裂更為常見，僅14%的患者有外傷史；自發(fā)性脾破裂發(fā)病率一般為0.1%～0.5%[18]，90%年齡<30歲，70%為男性，84%的脾破裂病例發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后4周內(nèi)，平均為14 d，有長(zhǎng)達(dá)8周者；總病死率為9%，所有致命病例均發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后10 d內(nèi)。組織學(xué)上，EBV感染導(dǎo)致脾實(shí)質(zhì)廣泛的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，正常組織解剖和支持結(jié)構(gòu)扭曲，增大其體積和脆性，導(dǎo)致脾包膜易于破裂[21-22]。自發(fā)性脾破裂的可能原因：(1)類似于Valsalva的動(dòng)作使門靜脈壓力急劇升高，導(dǎo)致已經(jīng)增大且脆弱的脾臟充血；(2)膈肌或腹壁收縮的突然壓迫導(dǎo)致囊膜破裂[21，23-24]，可能由咳嗽、打噴嚏、排便或翻身等引起[21]。

脾破裂的常見表現(xiàn)為左上腹痛，50%的患者有左肩放射痛，由腹內(nèi)游離血液引起膈肌刺激所致[18]，部分患者可出現(xiàn)休克。既往多推薦行脾切除術(shù)，但自1952年King H等[25]首次報(bào)道脾切除術(shù)后膿毒癥以來，脾破裂保守治療的趨勢(shì)日益明顯。Longo W E等[26]提出符合以下條件的患者經(jīng)脾臟保守治療可能獲得成功：(1)初次補(bǔ)液后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定；(2)意識(shí)水平正常；(3)<50歲；(4)輸血需要量<4個(gè)單位；(5)影像學(xué)檢查中脾臟缺損早期好轉(zhuǎn)；(6)快速治療創(chuàng)傷性腸梗阻。其中，最具預(yù)測(cè)性的變量是保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定所需的輸血量[7]。然而，保守治療可能需要長(zhǎng)時(shí)間的住院監(jiān)測(cè)和活動(dòng)受限，并有遲發(fā)性破裂的風(fēng)險(xiǎn)，更重要的是病變脾臟能否愈合并保留其免疫功能，需要進(jìn)一步的研究。

1.2.2 脾梗死 1961-2017年發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)共報(bào)道了23例IM時(shí)期脾梗死[27]。對(duì)于脾梗死的發(fā)病機(jī)制提出了幾種假說[27]：(1)急性IM時(shí)，脾需求增加致動(dòng)脈供血不足，造成局部梗死；(2)在IM過程中存在短暫的高凝狀態(tài)，抗磷脂抗體、狼瘡抗凝物、Ⅷ因子均有短暫升高，值得注意的是，30%～62%的IM患者檢測(cè)到抗心磷脂抗體，這些短暫的血栓形成前因素往往在1～4年內(nèi)消失[28]；(3)B細(xì)胞增殖引起的循環(huán)免疫復(fù)合物增加，促進(jìn)白細(xì)胞聚集和黏附[29]。

脾梗死可有多種臨床表現(xiàn)，從無癥狀到致命出血。最常見的表現(xiàn)為左側(cè)腹痛伴左上腹壓痛，其他表現(xiàn)包括發(fā)熱、嘔吐、左肩疼痛、胸膜炎性疼痛及脾腫大，多達(dá)70%的患者乳酸脫氫酶升高，白細(xì)胞增多也是常見表現(xiàn)[30]。在急性期，增強(qiáng)CT是首選的成像方式，較腹部超聲更敏感。幾乎所有IM相關(guān)脾梗死病例均報(bào)道了保守治療的成功[30]，但由于梗死可能復(fù)發(fā)或進(jìn)展為脾破裂，因此必須密切觀察。

2 呼吸系統(tǒng)

IM引起患者就醫(yī)的常見表現(xiàn)為嚴(yán)重咽喉痛、吞咽困難及疼痛[31]。呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥包括上呼吸道阻塞、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、間質(zhì)性肺炎、細(xì)菌性肺炎、感染性血栓性靜脈炎[32]，以及急性喉炎、急性縱隔炎、阻塞性睡眠呼吸暫停等。據(jù)報(bào)道[33]，顯著的氣道損害發(fā)生率為 1.0%～3.5%。

IM可導(dǎo)致咽淋巴環(huán)發(fā)生炎癥反應(yīng)，咽部和會(huì)厭水腫，以及大氣道假膜形成，從而造成上呼吸道阻塞[33]。年齡越小的兒童氣道梗阻的發(fā)生率越高。建議患者采用補(bǔ)液、臥床休息和解熱鎮(zhèn)痛藥的支持性治療，若沒有伴隨細(xì)菌感染的跡象，則不應(yīng)使用抗生素[34]。美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)已經(jīng)發(fā)表了關(guān)于IM中使用類固醇的建議，即類固醇不應(yīng)常規(guī)用于所有IM患者的治療，而應(yīng)在有氣道梗阻危險(xiǎn)時(shí)使用[35]。由于阻塞通常繼發(fā)于嚴(yán)重急性腺扁桃體肥大，對(duì)于有進(jìn)行性呼吸衰竭、機(jī)械通氣效果不佳或不能脫機(jī)者，可考慮行腺扁桃體切除術(shù)。

3 神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率一般為0.37%～7.30%[36]，包括急性小腦共濟(jì)失調(diào)、吉蘭-巴雷綜合征、腦炎、腦膜炎、顱神經(jīng)麻痹、視神經(jīng)炎、橫貫性脊髓炎、急性腦梗死、Horner 綜合征等。

在2.3%～6.0%的腦炎病例中發(fā)現(xiàn)EBV是致病體[37-38]。疾病特征是發(fā)熱、頭痛、精神錯(cuò)亂、癲癇發(fā)作和輕癱[39]。腦炎往往發(fā)生在IM癥狀出現(xiàn)1個(gè)月后，患者腦脊液中可有蛋白質(zhì)水平升高和淋巴細(xì)胞異常增多[40]，病毒載量通常為500 copies/mL或更高[41]，陽性率約25%[39]。腦電圖經(jīng)常顯示為彌漫性慢波，大多數(shù)影像學(xué)檢查提示大腦灰質(zhì)受影響[37]。治療以對(duì)癥為主，通常預(yù)后良好，但仍有高達(dá)40%的患者出現(xiàn)永久性后遺癥。

4 血液系統(tǒng)

血液系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率一般為4.6%～16.5%[42]，包括溶血性貧血、再生障礙性貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等，以血小板減少性紫癜最常見[42]。治療多以對(duì)癥為主，血細(xì)胞減少通常是暫時(shí)性的，可完全恢復(fù)而不遺留后遺癥。

4.1 中性粒細(xì)胞減少

Downey H等[43]首次記載了IM早期粒細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度下降的現(xiàn)象，計(jì)數(shù)多為2 000～3 000/mm3。80%的患者有輕度中性粒細(xì)胞減少，多在急性感染后的第1周發(fā)現(xiàn)[44]，第3～4周出現(xiàn)最低點(diǎn)，偶可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)8周[9]。嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(<1 000/mm3)罕見，可發(fā)生在癥狀出現(xiàn)后的14～40 d，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可在5～7 d內(nèi)恢復(fù)正常[45]。其機(jī)制可能為：(1)EBV直接或間接破壞骨髓中原始或幼稚粒細(xì)胞，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞成熟停滯；(2)自身免疫反應(yīng)，包括EBV誘導(dǎo)的B細(xì)胞多克隆活化，導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞抗體產(chǎn)生[44]；(3)分布異常[42]。

4.2 血小板減少

Steeper T A等[46]曾記錄：1929年，MINOT首次報(bào)告IM患者有明顯血小板減少，計(jì)數(shù)為25×109/L。25%～30%的患者可出現(xiàn)輕度血小板減少(50 000～200 000/mm3)[47]，嚴(yán)重血小板減少(<20 000/mm3)很罕見?？赡艿臋C(jī)制包括抗血小板抗體的產(chǎn)生、脾功能亢進(jìn)繼發(fā)的血小板滯留和破壞[47]以及病毒的直接作用。

4.3 貧血

在IM的住院患者中，溶血性貧血僅占1%～3%[48]，通常在疾病的前2周內(nèi)發(fā)病，持續(xù)不到1個(gè)月[9]。再生障礙性貧血是IM的一種罕見并發(fā)癥。有報(bào)道[49]顯示，從癥狀開始到全血細(xì)胞減少的平均時(shí)間為21.3 d，范圍為7～49 d，而從診斷全血細(xì)胞減少到骨髓功能恢復(fù)的平均時(shí)間為6.25 d，范圍為4～8 d。貧血的主要原因是自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增多或病毒的直接損害[42]。

5 泌尿生殖系統(tǒng)

盡管5%～15%的病例有尿沉渣異常，但真正的腎實(shí)質(zhì)受累很少[50]。腎損害的可能機(jī)制包括：(1)病毒的直接作用；(2)抗原-抗體復(fù)合物形成并沉積于腎小球，誘發(fā)免疫應(yīng)答致腎小球損傷；(3)病毒感染后，引起對(duì)病毒抗原的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腎組織損傷[51]。常見臨床表現(xiàn)有鏡下血尿和(或)蛋白尿、膿尿、腎病綜合征、急性腎炎、急性腎損傷等，病程一般持續(xù)數(shù)天到3周不等，也有長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月者。

5.1 急性腎損傷

橫紋肌溶解癥和肝衰竭是急性腎損傷的主要原因，在某些情況下，孤立性腎小管間質(zhì)性腎炎、系膜增生和腎小管壞死也會(huì)導(dǎo)致腎損傷[52]。腎小球病理學(xué)表現(xiàn)多樣，從微小病變到局灶性硬化，還包括增生性或硬化性腎小球腎炎[50]。Mayer H B等[52]回顧了EBV相關(guān)的腎損傷病例，患者在1～2周內(nèi)完全康復(fù)，只有1例患者需要透析。對(duì)于間質(zhì)性腎炎患者，盡管使用潑尼松治療，仍需腎移植。

5.2 睪丸炎

國(guó)內(nèi)外都曾報(bào)道IM患者并發(fā)睪丸炎，以睪丸腫痛為主要表現(xiàn)，可腫大到正常大小的3倍左右，質(zhì)軟，對(duì)癥治療即可在數(shù)周內(nèi)消退，無后遺癥發(fā)生[53-54]。

6 循環(huán)系統(tǒng)

IM的并發(fā)癥以心臟受損最先出現(xiàn)，可發(fā)生于疾病的任何階段。常見的表現(xiàn)有心肌損害、異常心電圖、急性心肌炎、急性心包炎、繼發(fā)性心內(nèi)膜炎、冠狀動(dòng)脈瘤病等，多預(yù)后良好，但也可能發(fā)生諸如心肌梗死、致命性心律失常等致死性疾病。

7 愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征

愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征(“Alice in Wonderland” syndrome)與IM的聯(lián)系最早由Copperman S M于1977年描述[55]。該病以視覺錯(cuò)覺為主要表現(xiàn)，即出現(xiàn)物體的形狀、大小、位置、運(yùn)動(dòng)或顏色的變化，表現(xiàn)形式包括微視和遙遠(yuǎn)，巨視并向患者移動(dòng)，拉長(zhǎng)、膨脹或一起運(yùn)行，往圖像的垂直和水平方向移動(dòng)，倒視、輪廓輻射、全色盲、部分色盲、色幻視和多視等。此外，還可能出現(xiàn)立體視覺喪失、視覺圖像保存或物體在空間中的錯(cuò)誤定位[56]。神經(jīng)系統(tǒng)查體多無陽性體征[39]，神經(jīng)影像學(xué)常無病理變化，腦電圖一般正?；蛱崾菊眄敿饴ɑ顒?dòng)。愛麗絲夢(mèng)游仙境綜合征有自限性，持續(xù)時(shí)間在2周到7個(gè)月不等[57]。其可能的發(fā)病機(jī)制為局部短暫性腦灌注減少導(dǎo)致缺血和中樞神經(jīng)遞質(zhì)改變[56]。

8 心理并發(fā)癥

心理社會(huì)因素對(duì)于兒童及青少年的成長(zhǎng)尤為重要。部分患者可能出現(xiàn)易怒、情緒不穩(wěn)定、抑郁、焦慮等心理并發(fā)癥。Katon W等[58]曾報(bào)道患病2個(gè)月時(shí)的心理困境預(yù)測(cè)因素包括心理社會(huì)因素和生物因素，最佳預(yù)測(cè)因子包括診斷前4周社會(huì)功能不佳、對(duì)醫(yī)師和醫(yī)療保健系統(tǒng)的信心不足、患病前2周癥狀的嚴(yán)重程度等；6個(gè)月時(shí)的預(yù)測(cè)指標(biāo)包括在發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)不良生活事件的數(shù)量增加和發(fā)病前2周活動(dòng)減少。

9 小結(jié)

綜上所述，雖然IM患者可能發(fā)生影響全身各系統(tǒng)的急性并發(fā)癥，但是其預(yù)后大多良好，因?yàn)閲?yán)重的并發(fā)癥少見，且大多數(shù)并發(fā)癥無需特殊治療即可好轉(zhuǎn)。需要注意的是，患者仍可發(fā)生致命性并發(fā)癥，尤其是免疫缺陷者，故早期認(rèn)識(shí)傳染性單核細(xì)胞增多癥各種并發(fā)癥的判斷對(duì)其診斷及預(yù)后有重要意義。