靜脈注射人免疫球蛋白在兒科超適應(yīng)證用藥評價(jià)

劉姍娟

(湖北省荊州市婦幼保健院，湖北荊州 434020)

靜脈注射人免疫球蛋白(intravenous immunoglobu-lin，IVIG)是目前廣泛應(yīng)用于臨床的一種血漿蛋白制品。隨著血漿分離IgG技術(shù)的發(fā)展，IVIG從最初用于治療原發(fā)性免疫缺陷病，到目前延伸至血液病、風(fēng)濕病等各領(lǐng)域，遠(yuǎn)超其說明書標(biāo)示的適應(yīng)證范圍[1]。這些超說明書用法，部分存在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但部分僅依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)[2]。此外，由于IVIG價(jià)格昂貴、來源緊缺及血液制品本身的潛在風(fēng)險(xiǎn)，須加強(qiáng)對IVIG的管理力度，保證臨床合理使用。本研究回顧性調(diào)查某三甲婦幼保健院住院患兒IVIG使用情況，探討兒科超適應(yīng)證使用IVIG的合理性，為促進(jìn)臨床合理使用IVIG提供參考。

1 資料和方法

利用醫(yī)囑點(diǎn)評系統(tǒng)檢索某三甲婦幼保健院2018年11月至2019年4月使用IVIG的兒科住院患者，共135例。統(tǒng)計(jì)分析患兒一般資料(性別、年齡、體質(zhì)量)、疾病診斷、給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、給藥療程等。

1.1 說明書適應(yīng)證相符性評價(jià)

根據(jù)出院診斷，將符合IVIG(華蘭生物)說明書標(biāo)示適應(yīng)證的用藥視為說明書內(nèi)用藥：(1)原發(fā)性免疫球蛋白缺陷癥，如X聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥、常見變異性免疫缺陷病、免疫球蛋白G亞型缺陷病等；(2)繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染、新生兒敗血癥等；(3)自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)和川崎病。其他則視為超說明書用藥。

1.2 超說明書適應(yīng)證獲益性評價(jià)

通過檢索國內(nèi)外IVIG臨床使用相關(guān)指南，結(jié)合該院實(shí)際應(yīng)用情況，選定2006美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)IVIG使用指南(指南A)[3]、2011年英國IVIG臨床使用指南(指南B)[4]、2012年澳大利亞IVIG臨床使用標(biāo)準(zhǔn)(指南C)[5]作為超說明書適應(yīng)證獲益性評價(jià)的依據(jù)。根據(jù)指南制定IVIG獲益性評分標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，指南未提及的適應(yīng)證不予計(jì)分。根據(jù)平均分確定獲益等級(jí)：3分，肯定獲益；2分≤評分<3分，很可能獲益；1分≤評分<2分，可能獲益；<1分，不可能獲益或獲益證據(jù)不充分。

表1 IVIG獲益性評分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 使用IVIG患兒性別與年齡分布

135例患兒中，男77例(57.04%)，女58例(42.96%)，年齡最小10 min，最大11歲6月，其中0～28 d 13例，占9.63%；>28 d～1歲50例，占37.04%；>1～3歲46例，占34.07%；>3～7歲20例，占14.81%；>7～18歲6例，占4.44%。

2.2 IVIG使用的說明書適應(yīng)證相符性及超說明書使用獲益性情況

135例患兒中，說明書內(nèi)適應(yīng)證使用IVIG為33例，占24.44%。具體出院診斷為重癥感染16例(11.85%)，其中重癥肺炎7例，重癥膿毒癥7例，感染性休克2例；川崎病12例(8.89%)；原發(fā)性免疫缺陷2例(1.48%)；ITP 1例(0.74%)；新生兒敗血癥2例(1.48%)。適應(yīng)證超說明書用藥的共102例，占75.56%，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的17例，占超適應(yīng)證用藥例數(shù)的16.67%。

參考表1中指南推薦的獲益性得分標(biāo)準(zhǔn)，指南中未提及的標(biāo)注為“NI”，超說明書使用的適應(yīng)證及獲益得分見表2。超適應(yīng)證用藥的102例患兒中，肯定獲益0例，很可能獲益5例(4.90%，傳染性單核細(xì)胞增多癥、腸道病毒性腦膜炎)，可能獲益12例(11.76%，新生兒ABO溶血、病毒性心肌炎、病毒性肺炎)。

3 討論

3.1 IVIG在兒科超適應(yīng)證用藥情況

IVIG中含有大量IgG抗體，具有強(qiáng)大的抗感染、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，目前被廣泛用于感染性和自身免疫性疾病治療。目前，IVIG的超說明書適應(yīng)證已超過150種[6]。FDA于1988年頒布指南以供臨床研究者和機(jī)構(gòu)評審委員會(huì)參考，我國目前仍缺乏關(guān)于IVIG臨床使用的權(quán)威性指南。有學(xué)者[7]采用指南研究與評價(jià)的評審工具對63篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)，最終納入6篇IVIG臨床指南，均為B級(jí)推薦，為可推薦的循證臨床指南。

表2 超適應(yīng)證使用IVIG的出院診斷及獲益得分

本研究結(jié)果顯示，該院住院患兒超適應(yīng)證使用IVIG發(fā)生率為75.56%，超適應(yīng)證用法中有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的為16.67%。IVIG的超適應(yīng)證用藥主要是將IVIG作為免疫增強(qiáng)劑，用于預(yù)防或治療感染性疾病，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[8]。IVIG說明書中“重癥感染”這一適應(yīng)證概念模糊，沒有統(tǒng)一評判標(biāo)準(zhǔn)。本研究將重癥肺炎、重癥膿毒癥、感染性休克歸納為“重癥感染”，存在主觀上的偏差。臨床上常用的感染指標(biāo)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)等缺乏特異性，血清降鈣素原(PCT)是目前靈敏度和特異度較高的全身嚴(yán)重細(xì)菌感染的診斷標(biāo)志物，但其臨床應(yīng)用也存在一定的局限[9-10]。此外，本研究中的其他感染性疾病，參考指南中均未提及或不推薦使用IVIG。

3.2 IVIG超適應(yīng)證用藥的獲益性評價(jià)

本研究結(jié)果顯示，超適應(yīng)證用藥有指南支持的有新生兒ABO溶血、傳染性單核細(xì)胞增多癥、腸道病毒性腦膜炎等。使用IVIG最多的肺部感染，如肺炎、急性支氣管炎等，缺乏藥品說明書和臨床指南支持。

IVIG是近年來用于治療新生兒ABO溶血病的新型藥物，可防止或減輕溶血[11]。早期使用IVIG，可通過阻斷網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，阻止新生兒紅細(xì)胞的溶解[12]。有研究[13]顯示，IVIG可迅速提高ABO溶血癥患兒血漿中的IgG水平，加快機(jī)體清除血型抗體，減少換血次數(shù)，降低溶血及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。有指南[4]建議，對于新生兒ABO溶血，若強(qiáng)光治療下高膽紅素血癥依然惡化，可使用IVIG治療，但未作為常規(guī)治療推薦。

雖然目前臨床上普遍使用IVIG預(yù)防或治療感染，但其依據(jù)僅限于醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道和臨床觀察，且頻繁使用IVIG還可能抑制自身抗體的產(chǎn)生。兒童特別是嬰幼兒由于生理或病理因素，易導(dǎo)致免疫功能的暫時(shí)缺陷，罹患感染性疾病，如支氣管肺炎等。IVIG對于降低感染發(fā)生率和緩解疾病發(fā)展的嚴(yán)重程度的療效尚不確切，仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)或系統(tǒng)評價(jià)等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證[14]。如毛細(xì)支氣管炎，主要治療方案為吸氧、鎮(zhèn)靜、抗病毒、解痙平喘等，并未推薦使用IVIG[15]。對說明書和指南適應(yīng)證以外的早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量嬰兒常規(guī)使用IVIG預(yù)防感染獲益有限，也是不推薦的[16]。此外，IVIG預(yù)防外科手術(shù)后感染的有效性也未得到肯定，不推薦使用。對于侵襲性、有生命威脅的細(xì)菌感染，如嚴(yán)重肺炎、腦炎、膿毒癥等，經(jīng)嚴(yán)格評估后酌情使用[5]。

對于手足口病，IVIG治療EV71感染重癥病例的確切療效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的患兒可考慮使用[17]。其他病毒感染，如巨細(xì)胞病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、人微小病毒B19感染，IVIG僅在合適的抗原特異性免疫球蛋白無法獲得時(shí)用于替代治療，且確切效果需高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[3-4]。

本研究結(jié)果表明，該院IVIG在兒科患者中的使用存在不合理現(xiàn)象。在沒有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下使用IVIG，不僅不能保證臨床療效，還存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，藥品說明書是具有法律效力的文書，超說明書用藥易引起醫(yī)療糾紛，應(yīng)引起臨床醫(yī)師和醫(yī)院相關(guān)部門的足夠重視。因此，為促進(jìn)臨床合理使用IVIG，醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管，制定IVIG臨床使用規(guī)范，完善IVIG使用流程。臨床醫(yī)師應(yīng)更加熟悉IVIG說明書及相關(guān)臨床使用指南，謹(jǐn)慎合理用藥，讓來源有限、價(jià)格昂貴的IVIG發(fā)揮最佳的治療效果。