兒科住院患者吸入用布地奈德混懸液的使用分析

陶婉君,江永賢，李莉，蔡江暉，陳文文，李根

(電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川成都 611731)

吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)是治療氣道急、慢性炎癥的常用藥物,通過對炎癥反應(yīng)中的一系列細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。霧化吸入ICS可以有效減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性、控制哮喘癥狀、改善肺功能，在我國兒科臨床應(yīng)用廣泛。我國目前使用的ICS有布地奈德、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松。布地奈德是世界衛(wèi)生組織兒童基本藥品目錄推薦的適用于<12歲兒童治療哮喘的唯一ICS品種[1]。為了解我院吸入用布地奈德混懸液使用的現(xiàn)狀，為臨床合理用藥提供參考，本文對我院使用吸入用布地奈德混懸液的兒科住院患者進(jìn)行專項(xiàng)點(diǎn)評分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)，采用系統(tǒng)抽樣法，從2018年5月至2019年4月兒科住院患者吸入用布地奈德混懸液(2 mL∶1 mg)使用率前10位科室中，每個(gè)科室使用吸入用布地奈德混懸液的病例中采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽取30份病歷，共300份。吸入用布地奈德混懸液用量排名前10的科室依次為小兒呼吸內(nèi)科、新生兒科、小兒心臟內(nèi)科、小兒神經(jīng)康復(fù)科、小兒血液及腫瘤科、小兒消化內(nèi)科、兒童重癥監(jiān)護(hù)病房、小兒腎臟內(nèi)科、兒童風(fēng)濕免疫科、小兒內(nèi)分泌遺傳代謝科。

1.2 方法

設(shè)計(jì)《吸入用布地奈德混懸液兒科住院患者使用調(diào)查表》，記錄患兒病歷號、科室、姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、臨床診斷、吸入用布地奈德混懸液的用法用量、用藥目的、聯(lián)合用藥以及不良反應(yīng)發(fā)生等情況，利用Excel軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 點(diǎn)評標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)吸入用布地奈德混懸液(普米克令舒))藥品說明書、《霧化吸入療法合理用藥專家共識》(2019年版)、《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識》(2018年修訂版)、《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)等相關(guān)指南和專家共識作為點(diǎn)評依據(jù)，從適應(yīng)證、用法用量、藥物相互作用、配伍禁忌等方面進(jìn)行分析評價(jià)。

2 結(jié)果與分析

2.1 患兒的性別年齡分布

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，男168例，女132例，男女比例1.27∶1?；颊吣挲g0～14歲，其中0～28 d 51例(17.0%)，1～12個(gè)月15例(5.0%)，>1～3歲33例(11.0%)，>3～6者18例(6.0%)，>6～14歲 180例(60.0%)，>14～18歲3例(1.0%)。

2.2 患兒疾病分布情況

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，排名前3位的疾病是社區(qū)獲得性肺炎(24.0%)、急性支氣管炎(21.0%)、支氣管肺炎和新生兒肺炎(17.0%)。見表1。

表 1 使用吸入用布地奈德混懸液的疾病分布情況

2.3 布地奈德混懸液劑用法用量情況

300例使用吸入用布地奈德混懸液的住院患兒中，給藥劑量都在0.5～1.0 mg，其中使用0.5 mg的有135例(45.0%);使用1.0 mg的有165例(55.0%)。見表2、表3。

表2 吸入用布地奈德混懸液劑量使用情況 例

表3 吸入用布地奈德混懸液超用藥頻次分布情況

2.4 霧化聯(lián)合用藥方案

在抽查的兒科住院患者中，涉及的霧化聯(lián)合用藥品種為吸入用布地奈德混懸液、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液、吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、硫酸特布他林霧化液和吸入用乙酰半胱氨酸溶液。霧化聯(lián)合用藥方案分布情況見表4。使用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液的年齡分布為 3例新生兒，6例嬰兒，12歲以下兒童9例。

4 吸入用布地奈德混懸液霧化聯(lián)合方案分布情況

2.5 霧化用藥的配伍

在抽查的兒科住院患者中，9例新生兒使用0.9%氯化鈉注射液作為吸入用布地奈德的稀釋劑，其余291例(97.0%)患兒均直接霧化。

2.6 不合理用藥結(jié)果分布

吸入用布地奈德混懸液不合理用藥涉及的病種主要是社區(qū)獲得性肺炎、急性支氣管炎、支氣管肺炎和急性上呼吸道感染，以無適應(yīng)證(35.6%)和超用藥頻次(49.3%)為主，見表5。

表5 吸入用布地奈德混懸液不合理用藥分布情況 例(%)

2.7 不良反應(yīng)

2018年5月至2019年4月使用吸入用布地奈德混懸液的兒科患者中，4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例為新的ADR，見表6。

3 討論

3.1 超說明書用藥

超說明書用藥是指藥物的應(yīng)用超出了國家藥監(jiān)部門認(rèn)可的生產(chǎn)廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應(yīng)證等[2]。在臨床實(shí)踐中，由于藥品說明書內(nèi)容的局限性及修訂的滯后性，臨床超說明書用藥普遍存在。因缺少兒科臨床試驗(yàn)資料，兒童專用劑型缺乏，兒科超說明書用藥情況普遍存在。在臨床實(shí)踐中，超說明書用藥情況普遍存在，超說明書用藥不等于不合理用藥。對于有循證依據(jù)的超說明書用藥，應(yīng)按照超說明書管理的要求，經(jīng)藥學(xué)部和藥事管理委員會審核后在醫(yī)務(wù)部備案，并做好患兒的知情同意[3-4]。

表6 吸入用布地奈德混懸液不良反應(yīng)發(fā)生情況

3.1.1 超適應(yīng)證用藥 根據(jù)專家指南和共識，糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法可用于兒童支氣管哮喘、喘息相關(guān)性呼吸道疾病、咳嗽相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病、肺炎支氣管肺炎、咽喉部急性炎癥、咽喉部手術(shù)后、呼吸窘迫、氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后、家庭ICS管理等[1，5-8]。本研究中急性扁桃體炎、氣管插管術(shù)、口腔血管瘤術(shù)后、支氣管肺發(fā)育不良，有證據(jù)支持霧化布地奈德混懸液。傳染性單核細(xì)胞增多癥主要是由EB感染引起的急性自限性傳染病，典型臨床三聯(lián)征為發(fā)熱、咽峽炎和淋巴結(jié)腫大；對于咽峽炎，有證據(jù)支持使用布地奈德霧化。新生兒肺炎分為感染性肺炎與吸入性肺炎，臨床以解除患兒氣道水腫，有效減少炎癥物質(zhì)滲出，積極改善通氣功能為主，有證據(jù)支持使用布地奈德霧化吸入。依據(jù)2019年版《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范》，社區(qū)獲得性肺炎不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，若存在急性呼吸窘迫綜合征、哮喘或喘息、A組鏈球菌性肺炎等情況，可考慮短期應(yīng)用作為輔助治療。

本研究中9例急性上呼吸道感染的患兒，偶有咳嗽，無吼喘，未聞及干濕啰音，霧化吸入用布地奈德混懸液屬于不合理用藥。深入臨床調(diào)研，分析原因如下：(1)醫(yī)囑套餐應(yīng)用不合理。根據(jù)《2017年我國衛(wèi)生和計(jì)劃生育事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)》，每千名兒童的醫(yī)師配比僅為0.55人，約為總體水平的1/4。兒科醫(yī)師非常缺乏，尤其在季節(jié)交替的時(shí)候，兒科醫(yī)師面臨超高強(qiáng)度工作。為了節(jié)省填寫醫(yī)囑的的時(shí)間，醫(yī)囑套餐產(chǎn)生。醫(yī)囑套餐有助于患者及時(shí)得到檢查和治療，節(jié)省醫(yī)師開具醫(yī)囑的時(shí)間。但如果沒有進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和理解套餐醫(yī)囑，不能靈活運(yùn)用，會造成用藥不合理。(2)藥品種類繁多，醫(yī)院的新進(jìn)醫(yī)師或進(jìn)修醫(yī)師，對藥品的適應(yīng)證、用法用量等不熟悉。

3.1.2 超用法用量用藥 吸入用布地奈德混懸液說明書上無新生兒用法用量。新生兒作為特殊年齡段人群，系指從臍帶結(jié)扎到出生后28 d內(nèi)的嬰兒。由于國內(nèi)外新生兒超說明用藥指南和文獻(xiàn)少，超說明書用藥更是常見[9-10]。本研究中新生兒霧化0.5 mg吸入用布地奈德混懸液是否恰當(dāng)值得商榷。兒童用藥頻率為2次/天，如肺炎支氣管肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、變異性咳嗽、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、腺體樣肥大、咳嗽變異性哮喘、急性咽炎等，特殊情況如支氣管哮喘發(fā)作、急性喉氣管支氣管炎、氣管插管術(shù)后等，給藥頻率根據(jù)病情而定。因此，對于難以控制的氣道高反應(yīng)患者可考慮加大劑量和頻率，在病情好轉(zhuǎn)時(shí)及早減量、停藥。

本研究結(jié)果顯示，我院超用藥頻率的比例高，存在不合理用藥的情況。如48例社區(qū)獲得性肺炎患兒，陣發(fā)性咳嗽，無喘息，霧化頻率4次/天；42例急性支氣管炎患兒，咳嗽或陣發(fā)性咳，無喘息，霧化頻率為4次/天、甚至6次/天。以上屬于不合理用藥。深入臨床調(diào)研，分析原因如下：(1)患者人群特殊，低齡兒童咳嗽容易哭鬧，加重家長的焦慮情緒，患兒家屬要求醫(yī)師給予處理措施；(2)相對于口服糖皮質(zhì)激素，霧化糖皮質(zhì)激素的用量已經(jīng)降低很多。醫(yī)師認(rèn)為加大用藥頻率，有助于快速減輕氣道高反應(yīng)性，且安全性較好。

3.2 霧化吸入聯(lián)合用藥方案

常用的兩聯(lián)霧化為吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+短效膽堿M受體拮抗劑、短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+乙酰半胱氨酸等；常用的三聯(lián)霧化為吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑、吸入用糖皮質(zhì)激素+短效β2受體激動劑+乙酰半胱氨酸、短效β2受體激動劑+短效膽堿M受體拮抗劑+乙酰半胱氨酸等。選擇聯(lián)合方案應(yīng)考慮患兒的年齡。在抽查的病歷中，選用吸入用布地奈德混懸液+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液三聯(lián)方案的患兒年齡均<12歲，其中3例新生兒，6例嬰兒。吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液說明書提到由于缺少兒童用藥資料，因此不適用于小兒患者，“用法用量”說明也推薦用于12歲以上兒童和成人。

3.3 霧化用藥的配伍

抽查的病例中，聯(lián)合方案的吸入用布地奈德混懸液都是單獨(dú)霧化。僅硫酸沙丁胺醇霧化吸入液和吸入用異丙托溴銨溶液配伍霧化。我院的霧化用藥配伍合理。吸入用布地奈德混懸液可與0.9%氯化鈉溶液和/或含特布他林、沙丁胺醇、非諾特羅、乙酰半胱氨酸、色甘酸鈉或異丙托溴銨的霧化液混合。參考常用霧化吸入藥物的配伍表[10]，布地奈德與復(fù)方異丙托溴銨屬于配伍禁忌。抽查的病例中，聯(lián)合方案的吸入用布地奈德混懸液都是單獨(dú)霧化，僅硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液和吸入用異丙托溴銨溶液配伍霧化。臨床在聯(lián)合使用布地奈德和其他藥物需要謹(jǐn)慎，避免配伍禁忌。

3.4 安全性

與全身用糖皮質(zhì)激素比較，吸入用霧化布地奈德混懸液的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較好。我院患者人群特殊，新生兒、嬰兒、兒童處于不同生長發(fā)育階段，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄能力不同。超說明書用藥會增加患兒用藥不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究不良反應(yīng)分級均為一般不良反應(yīng)，其中有2例新的不良反應(yīng)，提示應(yīng)該關(guān)注吸入用布地奈德混懸液在兒科患者用藥的安全性。我院將做好不良反應(yīng)監(jiān)測，監(jiān)測超說明書用藥的不良反應(yīng)，促進(jìn)臨床合理用藥。

3.5 建議

通過點(diǎn)評，我院吸入用布地奈德混懸液不合理用藥的情況主要是無適應(yīng)證和超用藥頻率，應(yīng)結(jié)合相關(guān)指南、共識和說明書，規(guī)范吸入用布地奈德混懸液的合理應(yīng)用。因此建議：(1)優(yōu)化醫(yī)院超說明書用藥備案管理制度；尋找高質(zhì)量等級的指南、共識等作為用藥依據(jù)；做好患者知情同意工作。(2)兒童常規(guī)劑量0.5～1.0 mg，維持劑量為0.25～0.50 mg；霧化頻率為2次/天。根據(jù)患兒情況可以適當(dāng)調(diào)整用法用量。(3)關(guān)注配伍禁忌，建議單獨(dú)霧化。聯(lián)用支氣管擴(kuò)張劑時(shí)，推薦先霧化支氣管擴(kuò)張劑，再霧化吸入布地奈德。(4)關(guān)注并收集超說明書用藥中的不良事件。(5)加強(qiáng)醫(yī)師關(guān)于組合醫(yī)囑使用的培訓(xùn)，根據(jù)患兒情況靈活使用組合屬囑。(6)做好患兒家屬的情緒安撫工作，以患兒最大治療獲利為原則。

我院藥學(xué)部將協(xié)助臨床醫(yī)師對有循證依據(jù)的超說明書用藥進(jìn)行備案，制定我院兒科患者布地奈德超說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)吸入用布地奈德混懸液的臨床宣教和專項(xiàng)點(diǎn)評，對于不合理用藥拒絕調(diào)配；更為重要的是進(jìn)行醫(yī)囑前置審核，及時(shí)攔截不合理用藥醫(yī)囑，保障患兒的用藥安全、有效。