兒童黃瘤病研究進(jìn)展

陳穎佳，任發(fā)亮 綜述，王華 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

黃瘤病是一種代謝障礙性皮膚病，以皮膚黃色至橙色斑疹、丘疹或者結(jié)節(jié)損害為特點(diǎn)，臨床上根據(jù)皮損的形態(tài)及發(fā)病部位可分為扁平黃瘤、結(jié)節(jié)性黃瘤、發(fā)疹性黃瘤及腱黃瘤等類型。兒童黃瘤病罕見，通常與引起血脂紊亂的遺傳代謝疾病相關(guān)，如家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)，部分患兒甚至伴有早發(fā)性心血管疾病等系統(tǒng)損害，嚴(yán)重影響患兒的身心健康及生活質(zhì)量。

1 流行病學(xué)

黃瘤病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)十分缺乏，早期研究顯示，瞼黃瘤作為最常見的黃瘤類型(>95%)，發(fā)病率為0.3%～1.1%，在50歲以上的患者中，女性發(fā)病率是男性的2倍。最新的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，人群中瞼黃瘤的發(fā)病率為4.4%，無明顯性別差異[1]。兒童黃瘤病在臨床上罕見，缺乏發(fā)病率的臨床資料，國(guó)內(nèi)外基本為個(gè)案病例報(bào)告，其中發(fā)病年齡最小在出生后即發(fā)現(xiàn)[2]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

黃瘤病見于各類原發(fā)性及繼發(fā)性的高脂蛋白血癥中，而兒童時(shí)期即發(fā)生的黃瘤病以遺傳因素或基因突變引起的先天性/家族性高脂血癥為主，常見于與低密度脂蛋白受體(LDLR)、載脂蛋白B 100(ApoB 100)、枯草溶菌素9(PSCK9)等基因突變相關(guān)的FH，可分為雜合和純合兩種類型。雜合型FH患者的皮膚黃瘤多在30～60歲時(shí)出現(xiàn)，而純合型FH在學(xué)齡期前就可發(fā)生嚴(yán)重的黃瘤，部分患者在30歲之前就可能面臨心肌梗塞而死亡的風(fēng)險(xiǎn)[3]。除FH外，兒童黃瘤病也見于一些罕見的遺傳代謝性疾病，如谷固醇血癥、腦黃瘤病、家族性乳糜微粒血癥等。繼發(fā)性的高脂血癥引起的兒童黃瘤病少見，可見于伴有血脂異常的糖尿病、糖原累積病等疾病，最新的研究證明各種形式的膽道梗阻引起的高脂血癥也與兒童黃瘤病有明確的關(guān)聯(lián)，膽道梗阻的原因解除后，皮膚黃瘤也通常隨著膽汁淤積的改善而逐漸消失[4-5]。

在各類原發(fā)性或者繼發(fā)性的高脂血癥中，過高的血漿脂蛋白通過毛細(xì)血管壁外滲到結(jié)締組織的間隙，已聚集于此的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過特異性受體或通過低密度脂蛋白(low-density lipoproteinl，LDL)的吞噬作用，從而形成了黃瘤病特征性的泡沫細(xì)胞，由于脂質(zhì)中含有胡蘿卜素，故表現(xiàn)為黃色。已有實(shí)驗(yàn)證明，黃瘤病患者關(guān)節(jié)及間擦部位LDL的毛細(xì)血管外滲率是固定部位的2倍，且與溫度相關(guān)[6-7]，結(jié)合黃瘤病常發(fā)生于肘窩、腘窩等間擦部位或關(guān)節(jié)部位，也可間接說明脂質(zhì)外滲與黃瘤病的相關(guān)性。近來年，一些新的研究證實(shí)，黃瘤病的病理機(jī)制和動(dòng)脈粥樣硬化早期階段類似，與脂質(zhì)氧化修飾及膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙息息相關(guān)[8]。在血脂異常的機(jī)體中，反應(yīng)活性氧類(reactive oxygen species，ROS)生成增多，血漿中脂蛋白的氧化應(yīng)激更加敏感，氧化修飾后的LDL一方面可驅(qū)使單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞聚集與增殖，加強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng)；另一方面巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞表面存在的清道夫受體A(scavenger receptor，SR-A)、CD36、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1(lectin-like oxidined LDL receptor-1，LOX-1)等ox-LDL結(jié)合受體，通過與ox-LDL結(jié)合，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量吞噬攝取ox-LDL，造成脂質(zhì)在巨噬細(xì)胞中積聚，形成泡沫細(xì)胞[1，9-10]。已有臨床研究證實(shí)，在FH患者中，跟腱黃瘤的大小與抗氧化LDL的抗體滴度呈正相關(guān)[11]，也從另一個(gè)角度說明了脂質(zhì)氧化與黃瘤的相關(guān)性。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)是一種動(dòng)態(tài)過程，可從外周組織中清除多余的膽固醇。巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜內(nèi)的膽固醇能通過特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABCA1、ABCG1、ABCG4)轉(zhuǎn)運(yùn)到載脂蛋白(特別是ApoA1)及高密度脂蛋白(high density lipopro-tein，HDL)上，HDL在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT)催化下酯化膽固醇，在此過程中HDL的體積不斷增大，密度不斷減輕，形成了成熟的HDL，酯化后的膽固醇也被肝臟吸收或者通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)與LDL間互換膽固醇酯和甘油三酯，膽固醇在肝臟內(nèi)被合成膽汁，最終通過糞便排出體外，這整個(gè)運(yùn)輸過程稱為RCT[4，12]。大量研究發(fā)現(xiàn)，在急性炎癥反應(yīng)期及高脂血癥患者中，HDL會(huì)通過CETP交換更多的甘油三酯，轉(zhuǎn)化成為富含甘油三酯的不穩(wěn)定HDL，此種HDL與清道夫受體B族1型(scavenger receptor class B type 1，SR-B1)親和力低，且容易被肝磷脂酶所降解，進(jìn)而減弱RCT功效[3，13-14]，當(dāng)巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取超過膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的能力時(shí)，脂質(zhì)自然會(huì)累積過量，可累積于真皮、肌腱等部位，形成泡沫細(xì)胞。

正常血脂的兒童黃瘤病在國(guó)內(nèi)外也有過報(bào)道[14-15]，但更為罕見。正常情況的脂蛋白不會(huì)誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成，這一類黃瘤形成的有關(guān)機(jī)制：(1)脂蛋白含量或結(jié)構(gòu)改變，使受累的脂蛋白易于透過血管內(nèi)皮，沉積于皮膚、筋膜和其他組織，引起發(fā)病。(2)脂質(zhì)的外滲增加(血管通透性增加，局部循環(huán)增加，慢性炎癥等情況下可能發(fā)生。(3)皮膚淋巴組織細(xì)胞增生伴繼發(fā)性脂質(zhì)沉積，如多發(fā)性骨髓瘤、慢性白血病等疾病的情況下可發(fā)生[8，14]。

綜上所述，伴有高脂血癥的黃瘤病和脂質(zhì)氧化及RCT障礙關(guān)系密切，正常血脂的黃瘤病在多種情況下也可發(fā)生，其中所涉及的影響因素及調(diào)控機(jī)制多而復(fù)雜，仍需更多的發(fā)現(xiàn)及探究。

3 臨床與組織病理特點(diǎn)

黃瘤病可根據(jù)高脂蛋白血癥類型進(jìn)行分類，按世界衛(wèi)生組織(WHO)提出的高脂蛋白血癥分型法，分為Ⅰ～Ⅴ型。而在臨床上，根據(jù)皮損的形態(tài)特點(diǎn)及發(fā)病部位分為扁平黃瘤、結(jié)節(jié)性黃瘤、發(fā)疹性黃瘤、腱黃瘤4大類，其中不同的臨床類型可提示潛在的不同脂代謝障礙疾病[8，16]，見表1。

表1 兒童黃瘤病常見原發(fā)疾病的基因突變類型及黃瘤類型

3.1 扁平黃瘤

扁平黃瘤的皮損表現(xiàn)為黃色至淡棕色的丘疹、斑塊，根據(jù)發(fā)病部位的不同，可分為瞼黃瘤、間擦黃瘤、掌紋黃瘤、泛發(fā)型扁平黃瘤等。瞼黃瘤為50歲以上人群最常見的黃瘤類型，大約40%的瞼黃瘤患者血脂水平正常，而當(dāng)發(fā)生于兒童時(shí)，瞼黃瘤可能標(biāo)志著常染色體顯性高膽固醇血癥的存在，并同時(shí)伴有結(jié)節(jié)性黃瘤以及腱黃瘤，眼科檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)角膜弓[3，8]。間擦黃瘤是一種非常罕見的扁平黃瘤，據(jù)報(bào)道它是FH的特征性表現(xiàn)[4]。掌紋黃瘤主要表現(xiàn)為掌(跖)褶處的黃色或橘黃色線條狀斑或斑塊，是高脂蛋白血癥Ⅲ型特征性皮疹[16]。泛發(fā)性扁平黃瘤1962年由Altnm等首次報(bào)道，常對(duì)稱出現(xiàn)于面部、頸部?jī)蓚?cè)、軀干上部和上臂，通常與血脂異常無關(guān)，它的存在可以提示單克隆免疫球蛋白病或者淋巴組織增生性疾病的可能[17]。

3.2 結(jié)節(jié)性黃瘤

結(jié)節(jié)性黃瘤常發(fā)生于四肢伸側(cè)，表現(xiàn)為黃色至褐色的丘疹或結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)性黃瘤較扁平黃瘤消退緩慢，常見于FH、腦黃瘤病中，也有成年患者發(fā)生于一些繼發(fā)性高脂血癥中，如腎病綜合征、甲狀腺功能低下。

3.3 發(fā)疹性黃瘤

發(fā)疹性黃瘤表現(xiàn)為紅色至黃色的直徑1～4 mm的丘疹，發(fā)疹早期不明顯，常出現(xiàn)于四肢伸側(cè)，迅速分批或驟然發(fā)生，皮損周圍有紅暈，消退后可留有瘢痕，既往有報(bào)道此類皮損有Koebner現(xiàn)象[18-19]。發(fā)疹性黃瘤通常預(yù)示著嚴(yán)重的高甘油三酯血癥，據(jù)報(bào)道約10%的嚴(yán)重高甘油三酯血癥患者伴有發(fā)疹性黃瘤[20]，而其最常見的病因是繼發(fā)性高脂蛋白血癥，成人中常見于糖尿病、飲酒、或者是藥物誘導(dǎo)者，而兒童發(fā)疹性黃瘤則可見于高乳糜微粒血癥等遺傳性脂蛋白代謝障礙。

3.4 腱黃瘤

腱黃瘤常表現(xiàn)為跟腱或指(趾)肌腱處堅(jiān)實(shí)、光滑、堅(jiān)硬的結(jié)節(jié)，也可浸潤(rùn)肌腱、韌帶、筋膜和骨膜，腱黃瘤可通過局部B超輔助診斷，黃瘤生長(zhǎng)處可提示有低回聲結(jié)節(jié)，并可了解局部肌腱的厚度。腱黃瘤常見于FH，經(jīng)證實(shí)有LDLR基因突變FH患者中約30%患有肌腱黃瘤[8]，是非常重要的脂質(zhì)代謝異常疾病的線索。

3.5 系統(tǒng)表現(xiàn)

兒童黃瘤病患者因多伴有脂質(zhì)代謝紊亂，部分患兒可能會(huì)過早的發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病，甚至有猝死的可能，部分患者行眼底檢查可發(fā)現(xiàn)角膜弓的發(fā)生。而不同的原發(fā)代謝性疾病，可伴有多種系統(tǒng)癥狀。谷固醇血癥患兒可伴有溶血、血小板減少癥等血液系統(tǒng)癥狀。腦黃瘤病患兒可累及多個(gè)系統(tǒng)，幼年時(shí)期可出現(xiàn)難治性腹瀉、智能發(fā)育遲緩、白內(nèi)障等癥狀[21]。高乳微粒血癥可伴發(fā)腹痛，復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，肝脾腫大、脂血性視網(wǎng)膜炎等癥狀。這些系統(tǒng)損害嚴(yán)重的威脅著患兒的健康，故在臨床上遇到兒童黃瘤病患者時(shí)，全面的查體及必要的檢查是非常重要的。

3.6 組織病理表現(xiàn)

黃瘤病的病理特征比較有特異性，表現(xiàn)為真皮內(nèi)有大量的泡沫細(xì)胞，扁平黃瘤的炎癥浸潤(rùn)較輕，伴輕度纖維化；結(jié)節(jié)性黃瘤組織學(xué)上表現(xiàn)為真皮內(nèi)大量泡沫細(xì)胞聚集發(fā)生纖維化，炎癥細(xì)胞少；而發(fā)疹性黃瘤病的炎癥較為明顯，浸潤(rùn)細(xì)胞中有較多的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞，特征性的泡沫細(xì)胞則較少，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外均存在脂質(zhì)，可形成柵欄狀肉芽腫。腱黃瘤的組織學(xué)改變則為較其他黃瘤類型更大的泡沫細(xì)胞。

4 診斷及鑒別診斷

黃瘤病典型的皮損容易診斷，結(jié)合特征性病理表現(xiàn)，需注意完善患兒血脂等輔助檢查以確定患兒的原發(fā)疾病，必要時(shí)可行基因檢查。需鑒別以下幾種疾?。?1)幼年黃色肉芽腫，常表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的黃色至黃棕色丘疹、結(jié)節(jié)，常分布于頭部、頸部等部位，皮疹一般可自行消退，其血脂正常，成熟期組織病理表現(xiàn)為泡沫細(xì)胞、Touton細(xì)胞及多核細(xì)胞呈肉芽腫型浸潤(rùn)。(2)朗格漢斯細(xì)胞增生癥，當(dāng)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、丘疹型時(shí)，需與結(jié)節(jié)性黃瘤鑒別，皮疹可表現(xiàn)為黃色至紅色的丘疹，部分丘疹上覆蓋棕黃色鱗屑，系統(tǒng)受累明顯，可伴發(fā)熱、肝脾腫大、呼吸道感染等癥狀，組織病理學(xué)檢查有時(shí)可見Pautrier微膿腫樣細(xì)胞聚集，親表皮性為其特異性表現(xiàn)。(3)環(huán)狀肉芽腫，常累及青少年的四肢，表現(xiàn)為以丘疹和小結(jié)節(jié)融合而成的環(huán)狀隆起性皮損，病理表現(xiàn)為柵欄狀肉芽腫形成，易與腱黃瘤相鑒別。

5 治療

5.1 局部治療

皮損較小的患者可選擇化學(xué)剝脫治療，激光或者冷凍治療，但冷凍治療因不易控制治療的深度及面積，出現(xiàn)水皰的概率較大，可能出現(xiàn)繼發(fā)感染；皮損面積稍大的患者可手術(shù)切除，但有術(shù)后瘢痕形成的可能，需酌情選擇。

5.2 系統(tǒng)性治療

兒童黃瘤病的治療原則在于明確其潛在的脂質(zhì)代謝異常疾病和其他可能的重要因素，不同的脂質(zhì)代謝疾病需要不同的降脂藥物。當(dāng)原發(fā)疾病有所控制后，大多數(shù)患者的皮損能夠有所消退。對(duì)于原發(fā)疾病為FH的黃瘤病患兒，治療方案的第一條便是限制脂肪及膽固醇的攝入量，在LDL超過目標(biāo)值的患兒中，一般推薦從8歲開始考慮使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療[22]。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀可優(yōu)先選擇[23]。一些新型降脂藥物如洛美他派(lomitapide)、米泊美生(mipomersen)仍然缺乏兒童患者安全性及有效性的研究。

對(duì)于其他遺傳代謝性疾病的患兒，谷固醇血癥患兒需飲食控制(限制食物中的植物甾醇)和口服膽汁酸螯合劑(考來替泊、消膽胺)或膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)治療。腦黃瘤患者采用膽酸(鵝去氧膽酸)補(bǔ)充治療有效,部分患者臨床表現(xiàn)可有明顯的改善。高乳糜微粒血癥無特殊治療，主要在于長(zhǎng)期限制飲食中脂肪的含量。總之，因黃瘤病不是真性腫瘤，治療的首要原則即積極治療原發(fā)疾病。