以偏側(cè)肢體無(wú)力起病的肯尼迪病1例

呂 樸，張曄瓊，張麟偉，董明睿，田朝暉，王曉平，汪仁斌

（1.中日友好醫(yī)院 保健部三部；2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029）

患者男性，56 歲，主因“進(jìn)行左側(cè)肢體力弱5年，右上肢力弱1年”于2019年3月5日入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左上肢力弱，遠(yuǎn)端明顯。4年前逐漸出現(xiàn)左下肢力弱，自覺(jué)左足行走費(fèi)力，上下樓、蹲起活動(dòng)正常。3年前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育。近2年間斷出現(xiàn)雙側(cè)腹部肉跳感。1年前出現(xiàn)右上肢無(wú)力，手部力弱為主，伴雙手小肌肉萎縮，手部用力時(shí)偶有麻木感。近1年出現(xiàn)吐字欠清，偶有飲水嗆咳?；颊咧w無(wú)力緩慢加重，癥狀無(wú)晨輕暮重、波動(dòng)性特點(diǎn)。否認(rèn)記憶力及認(rèn)知減退，無(wú)頭暈、呼吸困難、二便障礙。既往史、個(gè)人史及家族史：高血壓、脂肪肝病史。間斷少量飲酒30年。其母70 余歲時(shí)出現(xiàn)肢體無(wú)力、震顫，未行基因檢測(cè)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“小腦萎縮”。其他近3 代直系親屬無(wú)類似肌無(wú)力病史。內(nèi)科系統(tǒng)查體：心、肺、腹部查體未見(jiàn)異常，男性乳房發(fā)育。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音障礙，舌肌萎縮，可見(jiàn)舌肌纖顫。感覺(jué)系統(tǒng)查體無(wú)異常。頸屈肌肌力3級(jí)，雙上肢肌力4 級(jí)，左下肢4+級(jí)，右下肢5 級(jí)；雙側(cè)肩胛帶肌及前臂肌肉輕度萎縮；雙手大小魚際肌、骨間肌明顯萎縮；雙側(cè)肌張力正常，四肢腱反射未引出，可見(jiàn)雙上肢肌束震顫及姿勢(shì)性震顫。雙側(cè)共濟(jì)試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖：6.28mmol/L，肌酸激酶（creatinekinase，CK）1435IU/L。腫瘤篩查、免疫學(xué)檢查、性激素水平、腦脊液常規(guī)及生化均正常。血清及腦脊液副腫瘤抗體、神經(jīng)節(jié)苷酯抗體陰性。肌電圖提示廣泛神經(jīng)源性損害，所測(cè)周圍神經(jīng)（雙側(cè)脛神經(jīng)、左側(cè)正中神經(jīng)、左側(cè)尺神經(jīng)）感覺(jué)傳導(dǎo)動(dòng)作電位波幅減低。頭顱核磁、脊髓核磁未見(jiàn)明顯異常。外周血基因二代測(cè)序（北京邁基諾公司）結(jié)果回報(bào)：雄激素受體（androgen receptor，AR）基因CAG 重復(fù)數(shù)為41，可見(jiàn)異常擴(kuò)增，支持受檢人為肯尼迪?。↘ennedy’s disease）（圖1，見(jiàn)封二）。同時(shí)送檢患者女兒外周血基因二代測(cè)序，結(jié)果回報(bào)：AR 基因擴(kuò)增數(shù)分別為20和41。提示其女兒為致病基因攜帶者。

圖1 患者血樣本雄激素受體基因第1外顯子CAG重復(fù)序列數(shù)為41

討論肯尼迪病又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥，是一種罕見(jiàn)的X-連鎖隱性遺傳的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病[1]。其特征是緩慢進(jìn)展的延髓、面部及四肢肌肉無(wú)力和萎縮，伴有雄激素水平異常、男性乳房發(fā)育、性功能減退和代謝障礙等臨床表現(xiàn)?？夏岬喜“l(fā)病機(jī)制為X 染色體q11-q12 雄激素受體第一個(gè)外顯子CAG 序列重復(fù)擴(kuò)增[2]，導(dǎo)致AR 蛋白多聚谷氨酰胺鏈（polyQ）延長(zhǎng)，形成核包涵體，異常聚集于腦干、脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

本例依據(jù)進(jìn)展性下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變、 男性乳房發(fā)育、周圍神經(jīng)受累及AR 基因CAG 擴(kuò)增＞37 等特點(diǎn)，肯尼迪病診斷明確，但存在不典型之處。既往文獻(xiàn)報(bào)道肯尼迪病肌無(wú)力多為雙下肢對(duì)稱起?。?0%），少數(shù)以上肢無(wú)力為首發(fā)癥狀[3]。該患者以偏側(cè)肢體無(wú)力起病，最初表現(xiàn)為左上肢無(wú)力，逐漸發(fā)展至左下肢、右上肢，運(yùn)動(dòng)癥狀受累呈N 型進(jìn)展。我們首次報(bào)道偏側(cè)起病的不典型肯尼迪病1 例。因此病患者血清CK 可異常增高，甚至發(fā)生于臨床癥狀之前。早期單肢下運(yùn)動(dòng)元損合并CK 升高需考慮肌病可能，為診斷帶來(lái)難度，但隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，肯尼迪病的診斷逐漸明確，報(bào)道增多。

血清CK 增高在肯尼迪病患者中發(fā)生率高達(dá)90%[4]。CK 升高原因目前有2 種解釋：（1）認(rèn)為肌纖維長(zhǎng)期失神經(jīng)支配后萎縮所致，肯尼迪病患者神經(jīng)肌肉活檢顯示有髓神經(jīng)纖維減少，脫髓鞘損害為主，肌纖維中-重度萎縮，提示慢性失神經(jīng)支配。（2）該病患者同時(shí)存在肌源性損害，肌肉活檢病理存在原發(fā)性肌源性缺陷的跡象。肌肉損害的機(jī)制可能為肌肉衛(wèi)星細(xì)胞是AR 基因表達(dá)的主要部位，毒性AR 蛋白損害衛(wèi)星細(xì)胞的功能，使得衛(wèi)星細(xì)胞不能發(fā)揮修復(fù)損傷作用[5]。

此病目前無(wú)特效療法，疾病晚期致殘后骨折、吸入性肺炎等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，早期診斷可利于患者及子女在生育時(shí)進(jìn)行基因診斷，降低發(fā)病率，對(duì)優(yōu)生優(yōu)育有重大意義，可減少家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此臨床中如遇到青中年起病、單側(cè)上肢無(wú)力、血清CK 升高，需考慮肯尼迪病的可能。