羥氯喹在IgA腎病中的應(yīng)用

肖永真 楊曉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430022

一、IgA腎病的發(fā)病機(jī)制

IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球疾病[1]，在中國約占原發(fā)性腎小球疾病的20%～47%，其中約有1/3的患者進(jìn)展為終末期腎臟疾病，目前IgA腎病確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，有以下多種假說。

1.免疫復(fù)合物的沉積與補(bǔ)體激活 IgA腎病是一種免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，免疫復(fù)合物的成分主要是免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)和補(bǔ)體成分，通常認(rèn)為循環(huán)中的IgA多來源于骨髓中的B淋巴細(xì)胞活化為漿細(xì)胞后產(chǎn)生的IgA1，而IgA腎病患者循環(huán)中的IgA1常常是半乳糖基化不足或異常的IgA1，被稱為低糖基化IgA1(Galactose-Deficient IgA1，Gd-IgA1)[1]，Gd-IgA1有自身聚集和與IgG形成抗原抗體復(fù)合物的傾向，不僅如此，某些個體還會產(chǎn)生抗Gd-IgA1的自身抗體[2]。免疫復(fù)合物的補(bǔ)體成分主要是C3、末端復(fù)合物C5b-9和P因子，機(jī)體形成的致病性免疫復(fù)合物通過多種途徑進(jìn)入腎循環(huán)沉積到腎小球系膜區(qū)[3]，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增殖、系膜外細(xì)胞基質(zhì)增加以及誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞分泌炎癥因子如α-干擾素(interferon-α，IFN-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等，引起局部和全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑(renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors，RAAS)的激活[4]，同時激活補(bǔ)體的替代途徑和凝集素途徑，導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)的形成，引起足細(xì)胞和腎小管間質(zhì)損害，造成腎臟的病理損傷。

2.TLRs與IgA腎病 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)是參與天然免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，可監(jiān)視與識別各種不同的疾病相關(guān)分子模式，當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLRs可識別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，黏膜表面抗原可同時激活單核細(xì)胞以及通過TLR途徑激活淋巴細(xì)胞[5]，導(dǎo)致B細(xì)胞的增殖以及Gd-IgA1的形成[6]。近年來TLRs已成為感染性或非感染性腎臟疾病研究的熱點(diǎn)，有研究證實(shí)IgA腎病兒童患者腎組織及外周血單個核細(xì)胞TLR3和TLR4的表達(dá)均明顯升高[7]；外周血單個核細(xì)胞中TLR9 mRNA的過度表達(dá)可能與血清IgA1的表達(dá)增加有關(guān)[8-9]，我國學(xué)者研究推測IgA腎病中可能存在TLR9-BAFF-IgA CSR軸，導(dǎo)致IgA產(chǎn)生過量[10]，臨床還有試驗(yàn)證實(shí)，IgA腎病患者的蛋白尿與TLR4的表達(dá)水平顯著相關(guān)[11]；尿中TLR8 mRNA的變化還可反映足細(xì)胞的損傷[12]。

3.細(xì)胞因子與IgA腎病 機(jī)體受到抗原刺激后，在IFN-α、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，來自生發(fā)中心的樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的B細(xì)胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)(TNF超家族成員)會過度表達(dá)，從而導(dǎo)致腸固有層內(nèi)IgA水平的升高以及IgA免疫復(fù)合物在腎小球系膜中的沉積。一般來說，B細(xì)胞的類別轉(zhuǎn)換需要CD4+T細(xì)胞通過CD40L和細(xì)胞因子的誘導(dǎo)來完成，通過T細(xì)胞依賴途徑和非依賴途徑來觸發(fā)漿細(xì)胞分泌黏膜IgA，同時TNF超家族的另一成員增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)則在IL-10和程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的作用下，和BAFF共同促使B細(xì)胞向分泌IgA1的漿細(xì)胞進(jìn)行類別轉(zhuǎn)換，這一過程中APRIL起到了非常關(guān)鍵的作用。此外，記憶B細(xì)胞的激活[13]、黏膜免疫系統(tǒng)的激活[14]、炎癥級聯(lián)反應(yīng)、缺血再灌注也可能是導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生、發(fā)展的原因。

二、羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)藥理特點(diǎn)及對IgA腎病可能的作用機(jī)制

HCQ為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗感染、抗凝、抗病毒等作用，臨床上常用于治療瘧疾或自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。該藥對于IgA腎病的作用機(jī)制目前有多種假說，在抗原加工呈遞階段和免疫復(fù)合物形成階段的抑制機(jī)制分別見圖1和圖2。

圖1 HCQ在抗原加工和呈遞階段可能的抑制機(jī)制

除了上述4條可能的抑制通路外，在動物實(shí)驗(yàn)中，HCQ還可抑制CD4+T細(xì)胞的分化，對IgA腎病模型的試驗(yàn)動物產(chǎn)生免疫抑制作用[18]。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)HCQ還可防止腎臟的缺血再灌注及改善血壓，從而對腎臟起到保護(hù)作用[19]。

三、HCQ在IgA腎病中的臨床應(yīng)用研究

影響IgA腎病預(yù)后最重要的危險(xiǎn)因素是蛋白尿，其次還有動脈高壓[31-32]及初始診斷時腎功能損害的程度[20]等。根據(jù)2012年KDIGO指南[21]，對于蛋白尿1.0 g/d的患者應(yīng)予以長期口服RAAS抑制劑，當(dāng)成人蛋白尿在0.5～1.0 g/d(兒童0.5～1.0 g/d)時應(yīng)當(dāng)開始使用RAAS抑制劑治療，建議在能夠忍受的范圍內(nèi)逐步增加RAAS抑制劑的劑量以使蛋白尿<1.0 g/d。降血壓目標(biāo)為蛋白尿<1 g/d 時，血壓目標(biāo)為<130/80 mmHg，當(dāng)起始蛋白尿>1 g/d 時，血壓的目標(biāo)為<125/75 mmHg。RAAS抑制劑可以在減少蛋白尿的同時降低血壓，是治療IgA腎病的首選藥物，臨床實(shí)踐中皮質(zhì)類固醇也被發(fā)現(xiàn)具有降低IgA腎病患者蛋白尿的作用[22-23]，但由于皮質(zhì)類固醇對腎臟疾病進(jìn)展的影響呈劑量依賴性，大劑量使用必然會增加感染等嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[23]，整體來說其在IgA腎病中的獲益性尚存爭議[23-24]，臨床使用時應(yīng)評估受益與風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎使用。

本文使用蛋白尿的緩解率來評估HCQ對IgA腎病的治療作用，這一替代終點(diǎn)已有臨床研究證據(jù)支持[25-26]。通過檢索多個權(quán)威數(shù)據(jù)庫(PubMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫)獲得相應(yīng)文獻(xiàn)共4篇[27-30](為使表述簡潔，所引用的4篇文獻(xiàn)分別以A、B、C、D替代)，上述臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：病理證實(shí)為原發(fā)性IgA腎病，至少接受了3個月RAAS抑制劑的耐受劑量，根據(jù)KDIGO的IgA腎病指南優(yōu)化血壓控制；排除標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)締組織疾病、妊娠或哺乳期、黃斑變性患者及過去3個月內(nèi)接受過皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑治療的患者。隨訪時間均為6個月，關(guān)于HCQ的使用情況及尿蛋白減低率見表1。

以上研究觀察終點(diǎn)不盡相同，但均使用了尿蛋白減少這一指標(biāo)。A研究中單用HCQ與安慰劑對比，尿蛋白出現(xiàn)較明顯的下降證實(shí)了HCQ治療IgA腎病的有效性，B和D研究中HCQ聯(lián)用RAAS抑制劑降低尿蛋白的水平比單用RAAS抑制劑的效果更佳，C試驗(yàn)的研究結(jié)果證實(shí)皮質(zhì)類固醇對IgA腎病患者的降尿蛋白作用略高于HCQ，但皮質(zhì)類固醇組出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例為6.5%(HCQ組0%)，安全性較差。綜合評估上述3種聯(lián)用方案，HCQ聯(lián)用RAAS抑制劑治療IgA腎病降低尿蛋白水平的能力最佳且安全性更高。

四、HCQ具體用法以及注意事項(xiàng)

HCQ應(yīng)用于IgA腎病的具體治療劑量建議根據(jù)基線估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[單位是mL·min-1·(1.73 m2)-1]的水平進(jìn)行調(diào)整，范圍在0.1 g每日一次至0.2 g每日兩次之間。A研究中具體表現(xiàn)為：當(dāng)eGFR>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時，劑量為0.2 g每日兩次；45

一般來說，HCQ的使用較為安全，相較其他免疫抑制劑不良反應(yīng)較少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用HCQ治療仍是安全的[31]，本文所引用的4篇文獻(xiàn)中亦未見有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。使用HCQ后最常見的是胃腸道癥狀，但一般較輕且停藥后可緩解。臨床上導(dǎo)致患者停藥的不良反應(yīng)中最常見的是眼部病變，可表現(xiàn)為視物模糊、復(fù)視或角膜沉積，停藥后會逐步緩解，最嚴(yán)重的是視網(wǎng)膜病變，為不可逆性損傷，有失明的風(fēng)險(xiǎn)，但較為罕見，多個大型臨床研究表明其發(fā)生率在0.1%～0.5%之間[32]，而且隨著治療時間的延長而明顯增加[33]，故認(rèn)為服用HCQ前及服用期間有必要行眼部病變的定期篩查。據(jù)2017年美國眼科學(xué)會指南建議，在治療開始前應(yīng)行基線檢測篩查出原本可能存在的視網(wǎng)膜病變，然后從治療的第5年開始，每年篩查一次自動視野和光譜域光學(xué)相干層析成像[34]。其次是皮膚毒性，表現(xiàn)為色素沉著、皮膚瘙癢和皮疹，罕見的較為嚴(yán)重的報(bào)道有急性廣泛性膿皰病[35]、急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮膚病[36]、毒性表皮壞死松解癥[37]等。更少見的嚴(yán)重不良事件有心血管和血液系統(tǒng)的病變，表現(xiàn)為服用HCQ后出現(xiàn)充血性心力衰竭和心肌病[38]，有患者在大劑量服用HCQ后出現(xiàn)室性心律失常[39]，甚至有學(xué)者服用后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥或神經(jīng)肌肉病變[40]，臨床工作中需對服用HCQ患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)保持警惕。

五、小結(jié)與展望

IgA腎病發(fā)病率較高，研究其新的有效治療藥物將會帶來很大的社會效益，小規(guī)模臨床研究證實(shí)HCQ治療對IgA腎病患者確有療效，但其治療最佳劑量及時機(jī)尚不清楚。本文所引用的臨床研究均屬于單中心研究，研究地區(qū)及人群過于密集，觀察時間較短，且均未評估血液中HCQ的濃度或進(jìn)行HCQ的定量，無法保證在長時間的隨訪觀察中RAAS抑制劑聯(lián)合HCQ治療能夠持續(xù)保持優(yōu)勢，故未來需要有大型隨機(jī)對照研究、較長隨訪周期的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探討HCQ在緩解IgA腎病持續(xù)性蛋白尿以及延緩腎臟損害中的作用及研究其長期的療效和安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突