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    不同免疫抑制方案治療成人特發(fā)性膜性腎病有效性及安全性的網(wǎng)狀Meta分析

    2021-04-14 05:22:46周業(yè)娜王雪瑤王婉寧許鐘鎬
    臨床腎臟病雜志 2021年3期
    關(guān)鍵詞:網(wǎng)狀免疫抑制檢索

    周業(yè)娜 王雪瑤 王婉寧 許鐘鎬

    吉林大學第一醫(yī)院腎病科,長春 130021

    特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是一種以腎小球毛細血管袢上皮側(cè)大量免疫復合物沉積導致基底膜增厚為病理特征的腎小球病變,是成人特發(fā)性腎病綜合征中最常見的病理類型之一[1]。IMN患者中約有三分之一可自發(fā)緩解,有三分之一進展為終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD),其余則發(fā)展為非進行性慢性腎臟病[2]。由于30%左右患者病程中可出現(xiàn)自發(fā)緩解,有研究者認為應延緩免疫治療[3]。但對于另外30%患者,他們在10年內(nèi)進展為ESRD,積極適當?shù)拿庖咭种浦委熆筛纳祁A后,延緩腎衰竭進展及并發(fā)癥的出現(xiàn)[4-5]。

    目前已有諸多免疫抑制治療方案應用于臨床,但因缺乏確鑿的高質(zhì)量隨機對照證據(jù),哪種免疫抑制方案更優(yōu)存在爭議[6]。網(wǎng)狀Meta分析是一種新型臨床數(shù)據(jù)整合方法,可同時行直接及間接比較以評估多種治療的相對結(jié)果[7]。本研究應用網(wǎng)狀Meta分析的方式,通過建立網(wǎng)絡模型,將多種免疫抑制治療方案進行相對比較,以期為臨床治療決策提供參考依據(jù)。

    資料與方法

    一、檢索策略與檢索關(guān)鍵詞

    1.檢索策略 系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane library、PubMed、Medline和Clinical Trial及中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方和維普期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時間限定:各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年5月30日。檢索語言限定:英文及中文。

    2.檢索關(guān)鍵詞 英文檢索詞包括“Glomerulonephritis,Membranous”、“Membranous nephropathy”、“Cyclophosphamide”、“Chlorambucil”、“Adrenocorticotropic Hormone”、“Tacrolimus”、“Mycophenolic Acid”、“Cyclosporine A”、“Rituximab”、“Leflunomide”、“Azathioprine”、“Mizoribine”、“Tripterygium”及其下位詞。中文檢索詞包括“特發(fā)性膜性腎病”、“成人”、“免疫治療”、“環(huán)磷酰胺”、“苯丁酸氮芥”、“促腎上腺皮質(zhì)激素”、“他克莫司”、“嗎替麥考酚酯”、“環(huán)孢素A”、“利妥昔單抗”、“來氟米特”、“硫唑嘌呤”、“咪唑立賓”、“雷公藤多苷”。

    二、納入及排除標準

    1.納入標準 (1)隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象年齡≥18歲;(3)經(jīng)腎穿刺活檢,病理確診為IMN患者;(4)主要結(jié)局指標報告規(guī)范:依據(jù)2012年KDIGO指南標準[8],2012年以前發(fā)表的文獻亦遵循此標準:完全緩解(complete remission,CR);24 h尿蛋白定量(24-hour urine total protein,24 hUTP)為0.30 g或尿蛋白/肌酐比值(urinary protein creatinine ratio,uPCR)<300.00 mg/g或<30.00 mg/mmol,需經(jīng)兩次檢驗確認,且兩次檢驗至少相隔1周,同時血清白蛋白濃度、血肌酐(serum creatinine,Scr)正常;部分緩解(partial remission,PR);24 hUTP為3.50 g/d以下或uPCR<3500.00 mg/g或<350.00 mg/mmol,峰值降低50%或更多,需經(jīng)兩次檢驗確認,且兩次檢驗至少相隔1周,并伴隨血清白蛋白濃度的改善或正?;约癝cr水平穩(wěn)定??偩徑?total remission,TR)=CR+PR。

    2.排除標準 (1)繼發(fā)性IMN(由感染、腫瘤、自身免疫疾病等因素引起);(2)隨訪時間<6個月;(3)重復發(fā)表的文獻。

    三、資料提取和文獻質(zhì)量評價

    由兩名研究員獨立提取文獻中資料并進行質(zhì)量評價,如有分歧進行協(xié)商,仍有不一致意見則由第三方協(xié)助討論判定。參照Cochrane handbook 6.0評分標準進行文獻質(zhì)量評價和偏倚評估,同時應用Risk-of-bias tool 2評估和繪制偏倚圖表。

    四、統(tǒng)計學方法

    采用STATA 13.1軟件對納入研究的TR、24 hUTP、Scr及不良反應四項指標進行網(wǎng)狀Meta分析。分別采用相對危險度(relative risk,RR)及95%CI、標準化均數(shù)差(Standardization mean difference,SMD)及95%CI作為二分類變量及連續(xù)性變量的效應指標。應用節(jié)點劈裂法對每一節(jié)點進行不一致性檢驗,若P>0.05提示網(wǎng)絡模型存在一致性,擬合一致性模型;若P<0.05則進行不一致模型擬合;若I2<50.00%,P>0.05則進行一致性模型擬合;若P<0.05,繼續(xù)擬合不一致性模型。通過概率累積排序面積(SUCRA)進行治療等級匯總,繪制漏斗圖評估發(fā)表偏移。

    結(jié) 果

    一、文獻檢索流程及結(jié)果

    最初由期刊數(shù)據(jù)庫檢索到文獻3208篇,包括英文文獻1285篇,中文文獻1923篇,ClinicalTrial.gov.com檢索到文獻1篇。通過EndNote X9.1剔除重復文獻后嚴格按照納入排除標準,精讀標題、摘要、全文進行篩選,最終納入51篇文獻,均為RCT,包含2955個研究對象。納入文獻流程圖見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖

    二、納入文獻基本信息及文獻質(zhì)量評價

    在納入的51個RCT中,27篇為英文文獻,24篇為中文文獻,文獻基本特征詳見表1,結(jié)局指標相關(guān)網(wǎng)狀關(guān)系見圖2,納入研究的質(zhì)量評價見圖3。結(jié)合Jadad評分,文獻總體質(zhì)量較低,主要原因在于多數(shù)文獻在“分配隱藏”、“盲法”方面存在較高偏移風險。

    圖2 結(jié)局指標網(wǎng)狀圖 A.TR;B.不良反應發(fā)生率;C.24 hUTP;D.Scr。

    圖3 文獻質(zhì)量評價圖

    三、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

    1.不一致性與一致性檢驗 經(jīng)節(jié)點劈裂法對TR、24 hUTP、Scr進行不一致性檢驗,多數(shù)藥物直接與間接比較P>0.05,但進行不一致性擬合后,TR的I2=46.05%,P=0.00,24 hUTP的I2=24.42%,P=0.00,Scr的I2=12.12%,P=0.03,故仍擬合不一致性模型。使用節(jié)點劈裂法對不良反應發(fā)生率進行不一致性檢驗提示P>0.05,擬合不一致性模型提示I2=15.16%,P=0.37,故擬合一致性模型。

    2.不同免疫抑制治療方案的TR 納入的文獻中共51篇[9-59]對TR進行報告,納入患者總數(shù)為2955,網(wǎng)絡證據(jù)圖見圖2A。網(wǎng)狀Meta分析顯示,各方案間交叉對比,差異無統(tǒng)計學意義,見圖4A。SUCRA圖提示在臨床緩解率方面,TW+MMF最優(yōu)(SUCRA 91.50%),其次為TW(SUCRA 74.00%),MZB(SUCRA 73.80%),TW+TAC(SUCRA 71.00%),RTX(SUCRA 65.70%),見圖5A。漏斗圖分布較對稱,多集中分布于上部,提示不存在發(fā)表偏移,見圖6A。

    注:若95%CI包含1則比較無統(tǒng)計學意義,不包含1有統(tǒng)計學意義圖4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 A.不同免疫抑制治療方案總緩解率和不良反應發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果;B.不同免疫抑制治療方案24 h尿蛋白定量和血清肌酐的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

    圖5 不同免疫抑制治療方案SUCRA排序圖 A.TR;B.不良反應發(fā)生率;C.24 hUTP;D.Scr

    3.不同免疫抑制治療方案的不良反應發(fā)生率 納入的文獻對不良反應發(fā)生率進行報告,納入患者總數(shù)為2712,網(wǎng)絡證據(jù)圖見圖2B。網(wǎng)狀Meta分析顯示,在各免疫抑制治療方案對比中,TW不良反應發(fā)生率明顯低于CH,其余各方案間交叉對比,差異無統(tǒng)計學意義,見圖4A。SUCRA圖提示在不良反應發(fā)生率方面,TW(SUCRA 80.60%)最優(yōu),其次為TAC(SUCRA 80.20%),TW+LEF(SUCRA 70.00%),LEF(SUCRA 67.50%),TW+TAC(SUCRA 66.70%),見圖5B。漏斗圖分布較對稱,多集中分布于上部,認為發(fā)表偏移較小,但有小部分分布于底部和外部,不除外存在小樣本效應,見圖6B。對不同免疫抑制方案進行聚類排序,共分為5類,其中以右上方案的有效性及安全性最好,即TW+MMF方案,見圖7。

    4.不同免疫抑制治療方案的24 hUTP情況 納入的文獻對24 hUTP進行報告,納入患者總數(shù)為1760,網(wǎng)絡證據(jù)圖見圖2C。網(wǎng)狀Meta分析顯示,各方案間交叉對比,差異具有統(tǒng)計學意義,見圖4B。SUCRA圖提示在降低24 hUTP方面,TW+MMF(SUCRA 86.10%)最優(yōu),其次為TW+TAC(SUCRA 79.70%),ACTH(SUCRA 73.50%),CsA+LEF(SUCRA 67.40%),TW(SUCRA 65.70%),見圖5C。漏斗圖分布較對稱,多集中分布于上部,認為發(fā)表偏移較小,但有小部分分布于底部和外部,不除外存在小樣本效應,見圖6C。

    5.不同免疫抑制治療方案的Scr情況 納入的文獻對保持Scr進行報告,納入患者總數(shù)為1401,網(wǎng)絡證據(jù)圖見圖2D。網(wǎng)狀Meta分析顯示,各方案間交叉對比,差異具有統(tǒng)計學意義,見圖4B。SUCRA圖提示在降低Scr方面,TW+MMF(SUCRA 88.60%)最佳,其次為TW+LEF(SUCRA 86.80%),CH(SUCRA 76.20%),MMF(SUCRA 67.50%),LEF(SUCRA 66.60%),見圖5D。漏斗圖分布較對稱,多集中分布于上部,提示發(fā)表偏移較小,見圖6D。

    6.亞組分析 選擇納入人群的種族進行亞組分析探討異質(zhì)性來源,分為中國人組與非中國人組,結(jié)果顯示:中國人組(I2=2.96%,P=0.57)與非中國人組(I2=13.04%,P=0.05)均無異質(zhì)性,有效性方面,在中國人組中,與CON相比,TW+MMF(RR=4.25,95%CI:2.11~6.42),TW+TAC(RR=4.30,95%CI:1.82~6.78),TAC(RR=3.20,95%CI:1.11~5.29)具有統(tǒng)計學意義;在非中國人組中,與CON相比,CTX(RR=2.45,95%CI:1.18~4.72),CsA(RR=2.35,95%CI:1.56~6.27),MMF(RR=1.68,95%CI:1.23~3.13)具有統(tǒng)計學意義。因此,本研究部分異質(zhì)性來源可能為不同的研究人群種族所致。

    討 論

    IMN是成人腎病綜合征中最常見的病理類型之一,也是引起ESRD的原因之一[60]。目前針對成人IMN,除對癥降低蛋白尿、延緩腎功能進展的支持治療外,臨床常使用的免疫抑制劑為GC、烷化劑(包括CH和CTX)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI,包括CsA和TAC),也有越來越多的臨床證據(jù)表明霉酚酯類藥物(MMF)、ACTH、LEF、AZA、MZB、TW、B淋巴細胞抑制劑(RTX[61-62]、貝利木單抗[63]等)可緩解臨床癥狀、延緩ESRD進程。2020年新版KDIGO臨床實踐指南仍推薦烷基化劑(CTX和CH)作為IMN的初始治療方法,同時因考慮烷化劑多種長期及短期不良反應,且有證據(jù)表明CTX治療IMN可使癌癥風險增加3倍[64],所以推薦使用CNI和RTX作為成人IMN腎病綜合征初始治療的替代方案。

    基于當前臨床證據(jù),本研究比較了不同免疫抑制方案治療成人IMN有效性及安全性。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明,對比CON,CH、GC、LEF、MMF、MZB、RTX、TAC、TW、CsA+LEF、TAC+MMF、TW+LEF、TW+MMF、TW+TAC方案的TR更高,而ACTH、AZA、CTX、CsA未見明顯優(yōu)勢;TAC、TW方案的不良反應較CON發(fā)生率低,其余方案未見明顯優(yōu)勢;ACTH、AZA、CsA、MMF、TAC、TW、CsA+LEF、TAC+MMF、TW+MMF、TW+TAC方案可顯著降低24 hUTP;AZA、CH、CTX、CsA、LEF、MMF、CsA+LEF、TAC+MMF、TW+LEF、TW+MMF、TW+TAC方案對于延緩腎功能進展存在一定優(yōu)勢。多個指標的SUCRA排序圖提示,無論是單獨TW方案或是TW聯(lián)合其他免疫抑制劑方案均具有較高的緩解率和較低的不良反應發(fā)生率。KDIGO指南目前公認治療IMN有效的方案是CTX、CNI、RTX,在國際應用較廣泛,相關(guān)RCT研究眾多,本研究亦認為以上方案存在一定優(yōu)勢,但在引入TW相關(guān)文獻后,以TW為主的治療方案有效性和安全性優(yōu)于其他方案。TW作為雷公藤的主要活性提取物,具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用,應用于IMN、糖尿病腎病等多種腎臟疾病的治療,但因缺少大型國際多中心RCT研究而未被指南提及。而本研究中所納入的TW相關(guān)文獻研究對象均為中國人,可能對研究的同質(zhì)性造成影響,故選擇不同人群種族進行亞組分析,結(jié)果表明亞組內(nèi)部不存在異質(zhì)性。有效性方面,以中國人為研究對象的亞組中,TW+MMF、TW+TAC、TAC相對于CON差異具有統(tǒng)計學意義,與本研究的主要結(jié)論一致,以非中國人為研究對象的亞組中,CTX、CsA、MMF相對于CON差異具有統(tǒng)計學意義,故本研究異質(zhì)性可能很大程度上來源于人群種族,并可能與TW使用的范圍局限相關(guān)。

    此前,已有兩篇不同免疫抑制劑治療IMN的網(wǎng)狀Meta分析,Ren等[65]發(fā)表的文章納入36篇外文文獻,包含11種治療方案,未納入中文文獻,該研究認為CTX和CH在降低ESRD風險中為最佳。Zheng等[66]發(fā)表的文章納入了48篇文獻,其中中文文獻8篇,包含13種治療方案,該研究認為TW+TAC、TAC、CTX在TR和降低24 hUTP方面為最佳。本研究雖納入較多研究數(shù)據(jù),進行嚴格的統(tǒng)計學分析,但仍存在以下局限性:(1)納入研究對象標準未統(tǒng)一,部分研究對象為難治性MN(GC抵抗),部分為初治患者;(2)給藥方式不一致,CTX分為口服給藥及靜脈給藥,各藥物給藥劑量無完全統(tǒng)一標準;(3)由于成人IMN存在自發(fā)緩解,可能干擾有效率判斷;(4)納入文獻整體質(zhì)量不高,所有中文文獻均未提及分配方式及盲法情況,產(chǎn)生偏移的可能性較大;(5)不同組間比較文獻數(shù)量不平衡可造成較大偏差。此外,成人IMN的治療因受倫理學、患者個人意愿、經(jīng)濟等多方面復雜因素影響,近年來能夠嚴格遵循隨機分組、分配隱藏、盲法等的高質(zhì)量RCT極少,因而在排除低質(zhì)量文獻后也可能因循證證據(jù)不足而存在一定程度的偏倚,故應謹慎協(xié)調(diào)文獻質(zhì)量與數(shù)量間的關(guān)系。本研究對于TW的研究主要來源于中文文獻,存在證據(jù)質(zhì)量方面不足,應注意偏倚風險,但從循證醫(yī)學角度而言,可能TW對于中國人種的成人IMN具有一定的有效性,而因其未在世界范圍廣泛應用,目前尚無法判斷對于其他人種有效性及安全性,因此也是本研究的異質(zhì)性來源之一。

    綜上,對于未能出現(xiàn)自發(fā)緩解,有ESRD傾向的患者,除對癥支持治療外,應盡早開始合理的免疫抑制治療。兩種免疫抑制劑組合的方案,尤其TW+MMF相對優(yōu)于單藥治療,在TR、降低24 hUTP、保持Scr方面最佳,但其不良反應發(fā)生率相對較高,故TW+MMF是否可作為優(yōu)選方案仍需臨床決策時具體分析。因本研究TW方案的所有RCT對象均為中國人,尚缺乏世界范圍證據(jù)證明此類方案療效,故未來仍需進一步行相關(guān)免疫抑制組合治療的臨床試驗,以提供更多循證證據(jù)穩(wěn)定網(wǎng)絡模型,為臨床工作提供更優(yōu)質(zhì)參考。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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