醛酮還原酶1C3促進腫瘤發(fā)生發(fā)展與耐藥的研究進展

宋高青，楊英杰，丁紀鵬，邱 穎，田原僮，2，3，4

（1. 贛南醫(yī)學院藥學院；2. 贛南醫(yī)學院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室；3. 贛州市癌癥精準醫(yī)學工程技術研究中心；4. 贛州市液體活檢工程中心，江西 贛州 341000）

醛酮還原酶1C3（Aldo-Keto Reductase Family 1 Member C3，AKR1C3）為醛酮還原酶第1個家族的C亞家族成員3基因，位于染色體10p15-p14，具有3α-HSD、3β-HSD、17β-HSD5活性和PGF合成酶活性，可分別將雄烯二酮還原成睪酮，雌酮還原成17β-雌二醇，孕酮轉化為20α-羥基孕酮，PGH2 還原成PGF2α，PGD2 還原成11β-PGF2。AKR1C3 在睪丸、乳腺、子宮內膜和前列腺等類固醇激素依賴性器官及腎和尿路上皮等非類固醇激素依賴性器官中表達。在多種激素相關性癌癥中過表達，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥密切相關。

1 AKR1C3表達與腫瘤的關系

1.1 AKR1C3與前列腺癌

1.1.1 AKR1C3 可以通過介導AR 信號通路促進PCa 的發(fā)生、發(fā)展［1-2］AKR1C3 是睪酮合成最后步驟的關鍵酶。在前列腺癌（Prostate cancer，PCa）細胞，AKR1C3 的17β-HSD 活性可將Δ4-雄甾烯-3，17-二酮（一種弱雄激素）轉化為睪酮（強效雄激素）；在去勢抵抗性前列腺癌細胞中AKR1C3可以繞過睪酮，直接將5α-雄甾烷二酮還原為二氫睪酮（DHT），因此，癌細胞可以通過自身合成雄激素的方式，促進雄激素剝奪療法后的PCa 復發(fā)［3-7］。此外，AKR1C3作為雄激素受體（androgen receptor，AR）的特異性共激活因子，能夠以濃度依賴性方式激活AR促進PCa生長［5，8-10］。AKR1C3還能夠直接作用于泛素連接酶Siah-2（Seven in absentia homolog 2，Siah2）以抑制其自身泛素化，繼而調節(jié)Siah2依賴性AR，增加PCa細胞增殖活性［11-12］。

1.1.2 AKR1C3 過表達可增加PCa 的惡性程度和侵襲性研究顯示，內源性雌激素或外源性雌激素水平的升高可導致前列腺癌的形成和細胞生長的永久性紊亂［13-14］。17β-雌二醇（E2）為AKR1C3 代謝產物，E2 可通過激活雌激素受體（ER），活化IGF-1信號通路，上調基質金屬蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP2）表達［15-17］，促進PCa 異常生長并增加腫瘤細胞的侵襲性。因此，AKR1C3 過表達會使得PCa細胞更加具有侵襲力和致死性。

1.2 AKR1C3 與乳腺癌雌激素與雌激素受體（ER）復合物的形成在乳腺癌的發(fā)生、進展中起著至關重要的作用。AKR1C3 具有3α-羥基類固醇脫氫酶活性（3α-hydroxysteroid dehydrogenase，3α-HSD），可還原雌酮（弱雌激素活性）為雌二醇（強效雌激素活性）、將孕酮（強效抗雌激素活性）轉化為20α-羥基孕酮（弱抗雌激素活性）。AKR1C3在乳腺原位導管癌和浸潤性導管癌中持續(xù)過表達［18-20］，并通過影響雌激素代謝（產生高效雌激素），調節(jié)雌激素受體，介導原癌基因、癌基因核蛋白以及前列腺素代謝等促進乳腺癌細胞增殖、增加腫瘤細胞侵襲性［21-24］。因此，AKR1C3可能是臨床評價患者預后和術后復發(fā)的高危險性患者的實用價值的指標。

1.3 AKR1C3 與子宮腫瘤子宮內膜癌、宮頸癌和子宮肌瘤均屬于雌激素依賴性腫瘤［25］。AKR1C1和AKR1C3 在子宮內膜癌中表達，二者通過調節(jié)孕酮與雌二醇的比例，增強雌激素的作用，促進子宮內膜癌細胞增殖［26］。雌激素還可以刺激促炎癥介質如IL-6和TNF-α的產生，而后者又能通過AKR1C3刺激雌激素的生物合成。因此，雌激素、炎癥介質與癌基因之間相互作用，進一步促進子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展［27］。

宮頸癌的發(fā)病與人乳頭瘤病毒（HPV）（主要是HPV16 和HPV18）感染有關，90%的宮頸癌病例中檢測到HPV 的DNA［28］。HPV 不僅會增加患宮頸癌疾病的風險［29］，上調腫瘤組織AKR1C1 和AKR1C3的表達，導致宮頸癌耐藥，因此，AKR1C3 是判斷HPV感染相關宮頸癌預后不良的指標［30-32］。

1.4 AKR1C3與其他腫瘤

1.4.1 AKR1C3 與白血病AKR1C3 在各種急性髓細胞白血病（Acute myelocyticeukemia，AML）和急性T 淋巴細胞白血?。═lineage acute lymphoblastic leukemi，T-ALL）中過表達，是骨髓細胞增殖和分化的調節(jié)劑，亦是研究人類致癌基因的熱點。AKR1C3通過促使前體前列腺素PGD2轉換為9α，11β-PGF2α，誘導白血病細胞的增殖［33-34］，亦可以通過改變母體子宮內環(huán)境而增加兒童患白血病的風險［35］。因此，AKR1C3 可能是急性髓性白血?。ˋML）的潛在治療靶點［36-37］。

1.4.2 AKR1C3 與皮膚鱗狀細胞癌AKR1C3 在皮膚鱗狀細胞癌（Squamous cell carcinoma，SCC）及SCC 細胞系過表達，通過介導PGD2 代謝，促進癌細胞生長。此外，在SCC 中含有大量炎性細胞，這些細胞通過合成和分泌促炎介質PGD2［38］，進一步增強了PGD2 的促增殖作用，最終導致具有抗增殖和促凋亡代謝物15D-PGJ2水平的降低，具有促增殖作用的9α，11β-PGF2水平升高，從而使SCC從中受益。

1.4.3 AKR1C3 與神經(jīng)膠質瘤和腦膜瘤神經(jīng)膠質瘤和腦膜瘤細胞組織表達AR、ER 和PR，提示雄激素與雌激素對兩種腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用［39-41］。AKR1C3可以通過介導類固醇和PG代謝以及神經(jīng)甾體的轉化，促進神經(jīng)膠質瘤和腦膜瘤細胞生長［42-43］。因此，AKR1C3是介導神經(jīng)元發(fā)育的重要性激素調節(jié)因子。

2 AKR1C3 的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與腫瘤的關系

SNP 是人類基因遺傳變異中最常見的突變，與癌癥發(fā)生風險有關（表1）。AKR1C3 的SNP 能夠影響類固醇和藥物的代謝，與前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等惡性腫瘤的發(fā)生風險密切相關。目前在NCBI SNP數(shù)據(jù)庫已登記的AKR1C3的SNP有100多個。

其中，rs12529 是研究最多的AKR1C3 多態(tài)性基因位點，與前列腺癌的易感性、診斷、復發(fā)等密切相關。在考慮患者年齡、體重和生活方式等因素時，攜帶AKR1C3 rs12529 基因多態(tài)性變異等位基因G的患者與正常健康男性相比，其血清前列腺特異性抗原（PSA）更低；攜帶AKR1C3 rs12529 變異等位基因C 時，患者血清PSA 更高。這提示利用PSA 進行PCa 診斷時，可能導致攜帶變異等位基因G 的男性陽性診斷率低，而攜帶變異等位基因C 的患者可能存在過度診斷和過度治療的情況［44］。

AKR1C3 基因的SNP 可影響雄激素合成，繼而削弱雄激素剝奪療法（Androgrndeprivation therapy，ADT）的療效。與攜帶GG 純合子基因型男性相比，GC 變異基因型的AKR1C3活性更高，生成雄激素更多，患PCa 幾率更高［45］。與A/A 型相比AKR1C3 基因啟動子-71G 與核蛋白的親和力更高，因而具有更高的睪酮生物合成能力［46］。當rs12529 的第5 位組氨基酸被化學性質非常相似的谷氨酰胺取代時，將改變外顯子剪接增強子基序，從而影響雄激素合成。而另一項研究顯示，AKR1C3 基因的一個外顯子2的A4G替換導致Glu77Gly的改變，與具有Gly77等位基因的受試者相比，Glu77Gly 患者血清睪酮水平顯著降低［47］。有趣的是，這種突變在畢加索人群中發(fā)生率約4.8%，但在東方人中則完全沒有這種情況。這提示宿主性激素途徑基因的遺傳變異可能通過影響雄激素合成，繼而影響雄激素依賴性腫瘤。

參與多環(huán)芳烴（PAH）代謝的AKR1C3的遺傳變異與肺癌有關，Akr1c3-Gln5His 變異體與PHA 誘發(fā)肺癌的風險增加有關［48］，AKR1C3-His基因型可增加焦爐工人PAH 暴露導致的DNA 損傷，表明AKR1C3在肺癌發(fā)生過程中的PAH 激活起重要作用。母體AKR1C3多態(tài)性可能與兒童患白血病風險相關，攜帶AKR1C3 rs10508293 等位基因變異患白血病的風險比正常高5 倍［35］。在一項針對亞洲乳腺癌AKR1C3基因變異與阿霉素藥效學的相關性研究中，與攜帶有CC/CG基因型相比，AKR1C3 IVS4-212 GG基因變異的患者在接受阿霉素化療后，其無進展生存期和總生存期明顯延長［49］。由此可見，AKR1C3 多態(tài)性可作為多種疾病的重要預測指標，且其堿基序列的改變是導致生物性狀改變的直接原因。因此，研究AKR1C3 SNP 將有助于AKR1C3 相關疾病的診斷、特定性狀基因的篩選和腫瘤的個性化治療。

表1 AKR1C3的SNP與其功能的關系

3 AKR1C3與腫瘤耐藥

腫瘤治療抵抗是臨床腫瘤治療失敗的主要原因。AKR1C3 過表達腫瘤中存在對蒽環(huán)類抗腫瘤藥的耐藥［50-51］。AKR1C3 能夠利用還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）作為輔酶將蒽環(huán)類還原成羥基代謝物，因而使腫瘤對含羰基的抗癌藥物如阿霉素和柔紅霉素（Daunorubicin）產生耐藥性［50，52］。蒽環(huán)類抗生素柔紅霉素會通過ROS 依賴機制誘導U937細胞凋亡，而過表達的AKR1C3 通過調節(jié)ROS 的表達［50］，增強白血病U937 細胞對柔紅霉素的抗性。AKR1C3 過表達賦予腫瘤細胞更強的增殖能力。AKR1C3 的過表達可能導致腫瘤抑制基因PTEN 的缺失和PI3K/AKT 通路激活［53］，細胞凋亡減少而存活增多，最終導致乳腺癌耐藥。

恩雜魯胺（MDV3100）和阿比特龍為治療前列腺癌的有效藥物，然而AKR1C3 過表達將導致PGF2α 累積，MAPK 信號通路和NF-κB 信號通路激活，PPARγ 表達抑制，從而顯著降低這兩種藥物對前列腺癌的臨床療效［54-55］。此外，AKR1C3還可以通過增加前列腺癌細胞雄激素合成和激活雄激素信號通路，促進細胞增殖，降低細胞對阿比特龍和恩雜魯胺治療敏感性［56-57］。

電離輻射（IR）是腫瘤放射治療主要手段。IR能夠產生過量的ROS 使細胞處于氧化應激狀態(tài)并同時損傷DNA。AKR1C3 能夠消除ROS，減輕氧化應激和IR 對DNA 的損傷，從而降低腫瘤對IR 的敏感［58］。綜上所述，AKR1C3 在腫瘤組織的過表達可能使患者對臨床化療、放療不敏感，從而導致臨床治療失敗。

圖1 AKR1C3過表達引起的抗性

4 小結與展望

AKR1C3在多種激素相關性癌癥中存在過表達或SNP現(xiàn)象。AKR1C3兼具3α-HSD、3β-HSD、17β-HSD和11-酮前列腺素還原酶活性，能催化雌激素、孕酮、雄激素和前列腺素代謝，間接調控與這些配體結合的各種核受體，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及耐藥密切相關。因此，以AKR1C3 為靶點藥物研發(fā)可能成為受AKR1C3基因驅動的相關腫瘤的治療新策略。