小兒百日咳的診治進(jìn)展

王湧新，鐘小明

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，江西 贛州 341000）

百日咳是一種由百日咳桿菌引起的具有高度傳染性的呼吸道疾病，其臨床特征為陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴“雞鳴”樣吸氣回聲，病程可遷延3月或數(shù)月，因此有“百日咳”的說(shuō)法。自1974 年全球?qū)嵤┌偃湛让庖咭?guī)劃以來(lái)，百日咳疫苗在全球大部分地區(qū)接種，全球百日咳的發(fā)病得到很好的控制。但是近年來(lái)，兒童百日咳的發(fā)病率逐年遞增，在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)出“百日咳重現(xiàn)”的浪潮，尤其在1歲以下兒童，特別是在小月齡兒童（6 個(gè)月以下）當(dāng)中高發(fā)，嚴(yán)重威脅了嬰幼兒的健康和生命［1-2］。近2 年，中國(guó)多地有百日咳暴發(fā)的報(bào)道，2017年11月至2018年10月，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治百日咳確診患兒188例［3］，2017年南昌市共報(bào)告百日咳病例75例，其中以6 歲以下兒童多見(jiàn)［4］。為什么兒童百日咳的發(fā)病率會(huì)逐年遞增？如何應(yīng)對(duì)兒童疫情不斷升高的挑戰(zhàn)？未來(lái)百日咳治療和預(yù)防應(yīng)如何發(fā)展？本文對(duì)近年來(lái)百日咳病理機(jī)制、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)、百日咳的治療和預(yù)防指導(dǎo)原則的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 病理機(jī)制

百日咳桿菌含有3 121 種蛋白質(zhì)，其中許多具有抗原或生物活性，如：菌毛（FIM）、絲狀血凝素（FHA）、黏附素（PRN）、百日咳毒素（PT）［1］。PT是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的關(guān)鍵因素，為百日咳桿菌所特有的，百日咳毒素（PT）導(dǎo)致未免疫人群中百日咳桿菌感染中的淋巴細(xì)胞增多［5］。目前，無(wú)細(xì)胞百日咳疫苗（aP）就含有PT、FHA、PRN、Fim等這些抗原成分［1］。

2 流行病學(xué)

一般當(dāng)疾病和傳染源的循環(huán)在受到限制時(shí)，流行間期就會(huì)延長(zhǎng)。但百日咳的情況特殊，在前疫苗時(shí)代報(bào)告的百日咳周期中，每2～5年出現(xiàn)一次發(fā)病率上升［6］。這種循環(huán)模式在全細(xì)胞百日咳疫苗時(shí)代繼續(xù)出現(xiàn)，在目前的脫細(xì)胞疫苗時(shí)代，這種循環(huán)模式仍存在。與許多其他傳染病相比，百日咳桿菌感染或接種疫苗后對(duì)百日咳桿菌的免疫并不持久［7］。因此，感染和疾病在各個(gè)年齡段的人群中都在發(fā)生和復(fù)發(fā)。美國(guó)2010年的數(shù)據(jù)顯示，病例的年齡比例如下：1歲以下的占15%；1～6歲的占22%；7～10歲的占18%；10～19 歲的占20%；20 歲以上的占25%。百日咳在青少年和成人中較為常見(jiàn)，其是未免疫或部分免疫兒童的百日咳桿菌感染的重要來(lái)源［8］。

3 百日咳的臨床特點(diǎn)

百日咳的典型表現(xiàn)主要見(jiàn)于未接受免疫的兒童，在青少年和成人較少見(jiàn)，典型的病程可分為3個(gè)階段：卡他期、陣發(fā)期和恢復(fù)期［1-2］。百日咳的病程一般為6～12 周，但有時(shí)更長(zhǎng)?？ㄋ谥饕憩F(xiàn)為感冒樣癥狀，一般持續(xù)1～2 周，可見(jiàn)輕度咳嗽、鼻塞、流涕、咽喉痛等癥狀?？ㄋ诤粑婪置谖镒罹邆魅拘?，但在咳嗽發(fā)作后的前3 周傳染性最強(qiáng)。在早期階段，人們通常不懷疑百日咳。接著是咳嗽加重，痙咳期開(kāi)始，痙咳期通常持續(xù)2～6 周。痙咳期以痙攣性咳嗽為主，一般咳出的痰為黏液性痰，無(wú)膿性痰。陣發(fā)性咳嗽是指在一次呼氣過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)5～10次或更多的劇烈咳嗽，然后突然吸氣，導(dǎo)致特征性的叫聲，咳后可有嘔吐。隨著病情的發(fā)展，咳嗽發(fā)作的次數(shù)和嚴(yán)重程度通常會(huì)增加，尤其是在夜間?；謴?fù)期通常持續(xù)1～12 周，其特點(diǎn)是咳嗽、嘔吐的頻率和嚴(yán)重程度降低［2］。

4 實(shí)驗(yàn)室診斷

4.1 外周血常規(guī)和血涂片檢查未接受疫苗免疫兒童，在其初次感染百日咳桿菌時(shí)，其外周血中可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高，可達(dá)（15～100）×109·L-1，以淋巴細(xì)胞為主，最常見(jiàn)于痙咳期［9］。這與百日咳鮑特菌產(chǎn)生的毒性因子PT 相關(guān)，PT 是百日咳鮑特菌的主要致病因子，促進(jìn)白細(xì)胞在血管內(nèi)聚集，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性抗體［7］。對(duì)兒童百日咳的研究表明，有一半的患兒出現(xiàn)了絕對(duì)性淋巴細(xì)胞增多癥，其中56%的淋巴細(xì)胞是小而成熟的淋巴細(xì)胞，可見(jiàn)細(xì)胞核深沉，分裂的現(xiàn)象［10］。在未免疫的兒童中，這種淋巴細(xì)胞增多現(xiàn)象非常普遍，而在年長(zhǎng)兒、成人及接種過(guò)疫苗的百日咳患兒中則相對(duì)少見(jiàn)，其外周血中白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞往往正?；蚝苌偕撸?0］。

4.2 細(xì)菌培養(yǎng)細(xì)菌培養(yǎng)是診斷百日咳的“金標(biāo)準(zhǔn)”，細(xì)菌培養(yǎng)法具有極高的特異性，且方法成熟，但其受多種因素限制和制約，如：臨床標(biāo)本采取方法、培養(yǎng)時(shí)間、培養(yǎng)條件及是否進(jìn)行過(guò)抗菌治療，因此建議通常作為PCR 檢查方法的補(bǔ)充，或在實(shí)驗(yàn)室中使用［11］。

4.3 血清學(xué)檢測(cè)在細(xì)菌培養(yǎng)或PCR 檢測(cè)不理想的情況下，如病程＞3 周或之前使用抗生素，可以使用酶聯(lián)免疫吸附試（ELISA）診斷百日咳桿菌［5］。百日咳桿菌自然感染或百日咳疫苗免疫后，機(jī)體針對(duì)特異性抗原，如PT 和FHA 等，產(chǎn)生不同的抗體，如IgA、IgG 和IgM 抗體。其中抗原PT 為百日咳鮑特菌特有，而針對(duì)其他抗原，如FHA，產(chǎn)生的抗體可與副百日咳鮑特菌、支氣管敗血鮑特菌等發(fā)生交叉，因此，僅使用該抗原不能區(qū)分百日咳桿菌和副百日咳桿菌感染。并非所有感染者都對(duì)PT產(chǎn)生抗體反應(yīng)。在兒童中，大約25%的兒童缺乏適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，在成人中，大約10%也缺乏適當(dāng)反應(yīng)。在咳嗽持續(xù)時(shí)間超過(guò)2 周的成年人中，如果他們?cè)谶^(guò)去12 個(gè)月內(nèi)沒(méi)有接種過(guò)百日咳疫苗，單血清ELISA 是首選方法。對(duì)百日咳桿菌感染的血清學(xué)診斷中ELISA 或類似ELISA 檢測(cè)的敏感性和特異性最高，檢測(cè)的是抗PT的IgG 和IgA 抗體?？筆T 的IgG 或IgA 抗體的單一高值表示感染［5］。

4.4 核酸（PCR）檢測(cè)PCR 檢測(cè)是診斷百日咳最快速、最敏感的方法，它比常規(guī)培養(yǎng)靈敏度更高。百日咳鮑特菌主要定植在上呼吸道，特別是鼻咽部［12］。對(duì)于青少年和成人咳嗽持續(xù)時(shí)間少于2周或兒童咳嗽持續(xù)時(shí)間少于3 周的所有病例，都應(yīng)獲取鼻咽標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)或PCR［13］。已有商品化的PCR試劑盒，針對(duì)常用的IS481 和IS1001 靶位進(jìn)行百日咳和副百日咳鮑特菌的核酸檢測(cè)［14］?？傮w敏感性和特異性因?qū)嶒?yàn)室的不同而不同，需要注意的是，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的PCR 檢測(cè)方法。由于其他樣本的污染，可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性［12］。

5 治 療

5.1 一般治療抗生素的作用主要通過(guò)清除粘附于鼻咽部的百日咳桿菌，縮短感染期，從而降低對(duì)易感個(gè)體的二次傳播風(fēng)險(xiǎn)，使用推薦的抗菌藥物治療百日咳可改善病情，但并不影響百日咳的臨床進(jìn)程，即使在發(fā)作期之前使用，它也只是減少癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度［12］。

目前，大環(huán)內(nèi)酯類是治療百日咳的首選抗生素，如紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素［12］。在過(guò)去，紅霉素是治療百日咳一線用藥，但是其有一些不良反應(yīng)，治療新生兒可能導(dǎo)致肥厚性幽門(mén)狹窄［12］。兒童紅霉素治療劑量為40～50 mg·（kg·d）-1，6 h/次，連續(xù)14 天。加拿大的一項(xiàng)大型研究表明，7 天的紅霉素療程與14 天的療程具有同樣的效果［11］。由于紅霉素存在不良反應(yīng)，一些專家推薦使用阿奇霉素治療新生兒，劑量為10 mg·kg-1，持續(xù)5 天。雖然阿奇霉素也會(huì)導(dǎo)致類似的不良反應(yīng)，但其風(fēng)險(xiǎn)明顯低于紅霉素［11］。

5.2 其他治療對(duì)于嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭和心血管衰竭的嬰兒，由于對(duì)血管擴(kuò)張劑反應(yīng)不良，經(jīng)常需要用到體外膜氧合。數(shù)據(jù)表明，難治性肺動(dòng)脈高壓是由于淋巴細(xì)胞增多引起的極端白細(xì)胞增多所致。因此，減少白細(xì)胞措施，如換血（ET）可以挽救生命［15］。ET可能比白細(xì)胞過(guò)濾更好，因?yàn)樗€可能清除循環(huán)中的PT，后者除了減少白細(xì)胞計(jì)數(shù)外，還抑制其他可能導(dǎo)致心衰或肺衰竭的G蛋白，然而，關(guān)于ET有效性的數(shù)據(jù)還很缺乏。對(duì)加利福尼亞州10 名嬰兒（2005 年至2011 年）的回顧性分析表明，5名嬰兒死亡，5名嬰兒存活，該結(jié)果顯示換血療法療效仍不明確，有待我們進(jìn)一步研究［15］。

6 預(yù) 防

6.1 兒童接種疫苗預(yù)防目前，接種百日咳疫苗仍是預(yù)防和控制百日咳疾病最有效的手段，它使百日咳的發(fā)病率和致死率大幅下降［2］。目前有兩種百日咳疫苗在廣泛使用：全細(xì)胞疫苗（Whole-cell pertussis vaccine，wP）和 脫 細(xì) 胞 疫 苗（Acellular pertussis vaccine，aP）。這兩種疫苗有其優(yōu)缺點(diǎn)：wP疫苗不良反應(yīng)多，但是其效力較aP 長(zhǎng)，而aP 疫苗減少了wP 的不良反應(yīng)，但是其免疫的持久性較短，而且aP 疫苗的制造要求高，成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。發(fā)達(dá)國(guó)家使用比較多的是aP 疫苗，目前我國(guó)使用比較廣的仍是wP疫苗［1］。

美國(guó)的兒童百日咳疫苗接種時(shí)間表是從2、4和6 個(gè)月齡開(kāi)始免疫的3 劑，接著是15～18 個(gè)月齡之間的DTaP，以及4到6歲之間的免疫2劑，共接種5劑。我國(guó)目前實(shí)行的是DPT 免疫程序?yàn)?、4、5月齡基礎(chǔ)免疫3 劑，18～24 月齡加強(qiáng)免疫1 劑，共接種4 劑百日咳疫苗［2］。隨著百日咳疫苗免疫程序的實(shí)施，嬰幼兒百日咳發(fā)病率大幅下降，但是由于aP 疫苗的效力持久性不夠強(qiáng)，兒童和青少年百日咳患者有增多的跡象，針對(duì)這種情況，目前世界各國(guó)對(duì)原有的百日咳疫苗免疫程序紛紛進(jìn)行了修訂，建議把青少年被列為加強(qiáng)免疫對(duì)象［1］。我國(guó)計(jì)劃免疫對(duì)于的百日咳的控制和預(yù)防起到了很大的作用，但是與美國(guó)的5 劑積極的疫苗免疫程序相比，中國(guó)的疫苗接種程序不能有效控制學(xué)齡前兒童和青少年的發(fā)病。

6.2 對(duì)密切接觸者進(jìn)行預(yù)防百日咳疾病的主要傳播源是青少年和成人，但發(fā)病率和死亡率最高的是幼兒。大多數(shù)嚴(yán)重的百日咳病例、住院病例、重癥病例和死亡病例多發(fā)生在2個(gè)月以下的嬰兒身上（在接受初次免疫之前）［16］，根據(jù)流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)［17］，70%的百日咳病例是由家庭接觸引起的［18］，因此越來(lái)越多的國(guó)家都建議對(duì)青少年和成人接種疫苗（或加強(qiáng)疫苗），以預(yù)防百日咳傳播在嬰幼兒的傳播。2006 年，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心免疫接種實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）建議對(duì)與小于12 個(gè)月大的嬰兒有過(guò)或預(yù)期有過(guò)密切接觸的成人常規(guī)服用Tdap［11］。同樣，在2011 年，ACIP 將這一建議擴(kuò)展到65 歲以上的成年人，如祖父母、兒童保育提供者和醫(yī)療從業(yè)人員［19］。但是根據(jù)一份研究表明，對(duì)產(chǎn)后孕婦和密切接觸者的接種百日咳疫苗，不能降低6個(gè)月以下嬰兒的百日咳發(fā)病率［20］。關(guān)于對(duì)與嬰兒密切接觸的人員是否應(yīng)該接種疫苗進(jìn)行免疫，現(xiàn)在仍在廣泛討論中。

6.3 對(duì)孕婦進(jìn)行預(yù)防對(duì)于2 個(gè)月以下的嬰兒的預(yù)防，越來(lái)越多的國(guó)家都建議在其未出生時(shí)對(duì)孕婦接種Tdap，以增加百日咳抗體從母親到嬰兒的轉(zhuǎn)移，已達(dá)到保護(hù)嬰兒的目的［21］。2011 年，ACIP 建議在懷孕前從未接種過(guò)Tdap疫苗的婦女，在妊娠晚期（妊娠27～36 周）接種Tdap 疫苗［19］。由于懷孕的前3個(gè)月或前一次懷孕接種的疫苗都出現(xiàn)疫苗免疫減弱的跡象，因此2012 年ACIP 更新了指南，建議所有的孕婦，無(wú)論之前是否接種了Tdap 疫苗，每次懷孕都應(yīng)該接種Tdap疫苗，以使抗體轉(zhuǎn)移最大化［22］。

在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，33 名在妊娠30～32 周時(shí)接受Tdap 治療的孕婦及其嬰兒在分娩時(shí)的百日咳抗體高于15 名產(chǎn)后接種疫苗的孕婦及其嬰兒［23］。英國(guó)的一份報(bào)告評(píng)價(jià)了產(chǎn)前百日咳免疫的影響和效果：與2012 年同期相比，2013 年前9 個(gè)月，英格蘭和威爾士的3個(gè)月以下嬰兒百日咳病例和住院人數(shù)分別減少了78%和68%。產(chǎn)前疫苗接種率為64%［24］。大量研究支持在懷孕期間接種Tdap疫苗的安全性，MUNOZ 等對(duì)33 名在妊娠30～32 周內(nèi)接受Tdap 的孕婦進(jìn)行了研究，在婦女或嬰兒中未發(fā)現(xiàn)與Tdap疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，治療組和安慰劑組的生長(zhǎng)發(fā)育相似［25］。

對(duì)孕婦進(jìn)行百日咳疫苗的接種以促進(jìn)母體抗體轉(zhuǎn)移的策略，比產(chǎn)后對(duì)產(chǎn)婦的百日咳接種更能有效地保護(hù)嬰兒免受百日咳的侵害，因?yàn)樵谶@種情況下，母親和新生兒都有了百日咳抗體［20］。

7 總結(jié)和展望

自上世紀(jì)百日咳疫苗的大規(guī)模接種以來(lái)，百日咳的發(fā)病率和死亡率大幅下降，但是近些年，兒童百日咳的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅了嬰幼兒的健康和生命。因此，對(duì)于百日咳的病理機(jī)制、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查的深入研究，開(kāi)發(fā)作用更持久、不良反應(yīng)更少的疫苗，采用有效的免疫規(guī)劃程序，進(jìn)一步預(yù)防和控制兒童百日咳的感染，是我們進(jìn)一步研究的方向。