局部亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)功能損傷及預(yù)后的影響

張鑫宇，趙 鑫，張重陽，王耀輝，劉宇鵬

(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院急診科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，河北 秦皇島 066000)

急性缺血性腦血管病是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病與多發(fā)病，病因多為頸內(nèi)動脈或大腦中動脈主干閉塞，致殘率和病死率均較高，特別是急性大面積腦梗死病情進展十分迅速，嚴重損害神經(jīng)功能，降低生活質(zhì)量[1]。急性大面積腦梗死發(fā)病后局部缺血組織出現(xiàn)不可逆性壞死，周邊形成缺血半暗帶區(qū)，進而引發(fā)神經(jīng)功能損傷，若能早期給予及時治療恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)血流供給，改善腦部組織缺血程度，可有效緩解神經(jīng)功能損傷程度，進而改善患者預(yù)后。靜脈重組人組織型纖溶酶原激活劑(hemorrhage after recombinant human tissue-type plasminogen activator，rt-PA)溶栓是美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一認證用于急性缺血性卒中的治療藥物，我國指南亦推薦發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療，可有效挽救缺血半暗帶區(qū)，溶解血栓，恢復(fù)梗死區(qū)血供[2]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會取得了一定療效，但效果并不理想，且治療過程中會出現(xiàn)繼發(fā)性體溫升高[3]。因此尋找更佳聯(lián)合治療方案迫在眉睫。近年來，亞低溫治療作為一項搶救措施應(yīng)用于急性缺血性腦損傷的治療中，其通過物理形式調(diào)節(jié)患者體溫至預(yù)期值起腦保護作用，并有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)和預(yù)后的改善[4]。故有學(xué)者提出在靜脈溶栓治療的同時聯(lián)合亞低溫治療，可更好地保護腦神經(jīng)功能，提高臨床治療效果[5]。腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程中氧化應(yīng)激反應(yīng)起關(guān)鍵作用且是基本發(fā)病機制之一，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力[6]。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)、N端前腦鈉肽(N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白均是臨床常用的神經(jīng)損傷因子，與神經(jīng)細胞的生長、再生密切相關(guān)，在缺血損傷后神經(jīng)細胞的修復(fù)及結(jié)構(gòu)重建過程中起重要作用[7]?；诖?，本研究旨在觀察局部亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應(yīng)激、神經(jīng)功能損傷及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年2月—2019年4月河北省秦皇島市第一醫(yī)院收治的急性大面積腦梗死患者79例。納入標準：①符合急性大面積腦梗死診斷標準[8]，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實診斷；②梗死面積≥20 cm2；③首次發(fā)病，且發(fā)病時間<4.5 h；④無相關(guān)靜脈溶栓治療禁忌證；⑤年齡51～72歲，性別不限；⑥患者家屬知情同意并簽署知情同意書；⑦臨床資料完整。排除標準：①心、肺、肝、腎功能不全者；②發(fā)病前有潛伏感染癥狀者；③發(fā)病前3個月內(nèi)有腦血管意外行外科大手術(shù)者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3個月內(nèi)患心肌梗死、血管閉塞性疾病者；⑥伴凝血功能異常并使用抗凝藥物治療者；⑦24 h內(nèi)轉(zhuǎn)外科手術(shù)者；⑧臨床資料欠缺者。根據(jù)治療方法的不同分為觀察組41例和對照組38例。2組性別、年齡、梗死部位、梗死面積、發(fā)病至溶栓治療時間、基礎(chǔ)疾病差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1.2治療方法 所有患者入院后均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括糾正電解質(zhì)紊亂、降壓、降脂、降糖、降顱壓等。對照組在此基礎(chǔ)上給予t-PA靜脈溶栓治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合亞低溫治療。

1.2.1t-PA靜脈溶栓治療 t-PA(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030360)0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，用0.9%氯化鈉注射液按1∶1的比例配比，總劑量的10% 1 min內(nèi)靜脈注射完畢，采用輸液泵將剩余劑量在1 h內(nèi)勻速泵入完畢。24 h后予阿司匹林抗凝、保護神經(jīng)及改善循環(huán)等治療。

1.2.2亞低溫治療 t-PA靜脈溶栓后30～180 min，采用亞低溫治療系統(tǒng)及配套導(dǎo)管(美國Alsius Corporation公司生產(chǎn))，包括溫度監(jiān)護儀、溫度控制系統(tǒng)、熱交換系統(tǒng)和滾動泵。患者頭部用降溫帽包裹，啟動治療儀，將溫度控制導(dǎo)管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈控制溫度，水溫維持在6～12 ℃，鼓膜溫度維持在33～35 ℃，持續(xù)24 h。低溫治療結(jié)束時取遠紅外輻射進行復(fù)溫，復(fù)溫速度維持在0.5 ℃/h，12～20 h使體溫恢復(fù)至36.5～37.5 ℃。治療過程中密切檢測生命體征及電解質(zhì)情況。

1.3觀察指標

1.3.1氧化應(yīng)激指標 治療前及治療后7 d抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min，取上清采用化學(xué)比色法測定SOD，采用硫代巴比妥酸比色法測定MDA水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所有限公司。

1.3.2神經(jīng)損傷因子指標 治療前及治療后7 d抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min，取上清采用酶聯(lián)免疫法檢測H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100β水平，試劑盒購自上海工碩生物技術(shù)有限公司。

1.3.3神經(jīng)功能缺損及日?；顒幽芰謴?fù)情況 治療前及治療后7 d比較2組神經(jīng)功能缺損及日?；顒幽芰謴?fù)情況。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale, NIHSS)評價神經(jīng)功能缺損程度，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥11個維度，總分0～42分，得分越高說明神經(jīng)功能缺損越嚴重[9]。采用Barthel指數(shù)(Barthel index，BI)評價日常生活活動能力，包括進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯10個方面，每個方面記為0～10，指數(shù)越高表示日常生活活動能力越佳[10]。

1.3.4不良反應(yīng) 比較2組治療后7 d內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.2統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后氧化應(yīng)激指標比較 治療前，2組SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SOD水平高于治療前，MDA水平低于治療前，觀察組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.22組治療前后神經(jīng)損傷因子比較 治療前，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治療前，觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表2 2組治療前后氧化應(yīng)激指標比較Table 2 Comparison of oxidative stress indexes between two groups before and after treatment

表3 2組治療前后神經(jīng)損傷因子比較Table 3 Comparison of nerve injury factors between two groups before and after treatment

2.32組治療前后NIHSS評分、BI比較 治療前，2組NIHSS評分、BI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組NIHSS評分低于治療前，BI高于治療前，觀察組NIHSS評分低于對照組，BI高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后NIHSS評分、BI指數(shù)比較Table 4 Comparison of NIHSS score and Bi index between two groups before and after treatment

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療7 d內(nèi)2組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

急性大面積腦梗死是一種因頸內(nèi)動脈或大腦中動脈主干閉塞引起的嚴重腦血管缺血性疾病，發(fā)病時神經(jīng)功能損傷嚴重，主要表現(xiàn)為偏身感覺障礙、偏癱、意識障礙和偏盲等，致殘率和病死率高，嚴重威脅患者生命安全和生活質(zhì)量[11]。超早期靜脈溶栓治療是目前急性大面積腦梗死最有效的治療手段，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)微循環(huán)，從而緩解或減輕局部缺血所致的神經(jīng)功能損傷，進而改善預(yù)后。rt-PA是臨床常用的靜脈溶栓藥物，其為絲氨酸蛋白酶，對血栓內(nèi)纖溶酶原親和力強，可特異性結(jié)合纖維蛋白，溶解酶原纈氨酸-精氨酸結(jié)合部，激活纖溶酶原，促進缺血半暗帶區(qū)血流供給，挽救受損的神經(jīng)細胞，促進神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死會出現(xiàn)繼發(fā)性體溫升高，加重腦出血，使得腦梗死面積進一步增大，因此尋找更佳的聯(lián)合治療方案迫在眉睫。

目前已證實亞低溫對缺血性腦梗死具有確切的神經(jīng)保護作用，亞低溫治療通過降低腦細胞代謝、減少細胞毒性物質(zhì)形成、保護血腦屏障、減輕腦血管源性腦水腫、抑制氧自由基產(chǎn)生、減少腦缺血神經(jīng)細胞凋亡，以達到神經(jīng)保護作用[13]。體外試驗顯示，亞低溫可改善大腦皮質(zhì)功能，抑制腦氧代謝，保護血腦屏障，抑制神經(jīng)細胞凋亡，改善神經(jīng)功能缺損[14]。故將亞低溫治療和rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合用于急性大面積腦梗死的治療，先通過rt-PA靜脈溶栓挽救缺血半暗帶區(qū)、減少腦細胞壞死后，再予亞低溫治療減輕腦組織水腫、抑制氧自由基形成，共同起到腦保護作用。

氧化應(yīng)激為急性大面積腦梗死神經(jīng)細胞損傷的基本作用機制，腦缺血后神經(jīng)細胞內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量釋放氧自由基，因此監(jiān)測氧化應(yīng)激指標可有效反映病情嚴重程度和治療效果[15]。MDA為體內(nèi)活性氧族氧化細胞膜上不飽和脂肪酸的最終產(chǎn)物，SOD為機體內(nèi)重要抗氧化酶，二者均為機體重要的抗氧化酶，其水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組SOD水平高于治療前，MDA水平低于治療前，觀察組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，有益于保護腦組織。

急性大面積腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中會引起一系列神經(jīng)特異性分子分泌異常，其檢測水平可用于評估患者神經(jīng)損傷程度。H-FABP高表達于腦、骨骼肌及心肌中，主要作用為調(diào)節(jié)細胞內(nèi)脂肪酸濃度，當(dāng)腦細胞損傷或凋亡后可釋出，導(dǎo)致局部組織液或血液含量升高[16]。NT-proBNP是早期腦梗死敏感標志物，病發(fā)后因水電解質(zhì)失衡加重腦水腫導(dǎo)致其循環(huán)血中含量迅速升高[17]。NSE、S100β于神經(jīng)細胞中高表達，為神經(jīng)損傷特異性標志物，可有效反映機體神經(jīng)損傷程度[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治療前，觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；治療后，NIHSS評分低于治療前，觀察組NIHSS評分低于對照組(P<0.05，P<0.01)。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯降低相關(guān)神經(jīng)損傷因子水平，明顯減輕腦神經(jīng)損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組BI高于治療前，觀察組BI高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯提高日?；顒幽芰?，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生。

本研究不足之處在于納入病例數(shù)較少、病例選取范圍較單一、觀察時間較短，下一步將擴大樣本量，進行多中心、長時間的研究。

綜上所述，局部亞低溫聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可顯著減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、腦神經(jīng)損傷程度，降低相關(guān)神經(jīng)損傷因子水平，改善預(yù)后，且治療安全性較好，值得推廣應(yīng)用。