無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)對(duì)輕微肝性腦病的影響

艾明華，譚小平，徐超，張慶，李杰，陳萬(wàn)靜

（長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.消化內(nèi)科；2.麻醉科，湖北 荊州434000）

肝硬化失代償期患者建議定期內(nèi)鏡隨訪食管胃底靜脈曲張程度，必要時(shí)需反復(fù)多次行內(nèi)鏡下治療術(shù)。內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)包括內(nèi)鏡下硬化劑注射法（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（esophageal varix ligation，EVL）和胃底組織膠注射術(shù)（histoacryl injection，HI）。這些方法對(duì)操作者技術(shù)要求高，且風(fēng)險(xiǎn)大，操作時(shí)間較長(zhǎng)，術(shù)中出血可能會(huì)誘發(fā)或加重肝性腦病，而患者在清醒狀態(tài)下很難配合治療，易頻繁惡心嘔吐，有增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，大多數(shù)醫(yī)院選擇氣管插管全麻下行該類手術(shù)，但術(shù)中常用麻醉藥物需經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，增加了患者肝臟負(fù)擔(dān)，且麻醉鎮(zhèn)靜藥物也有誘發(fā)肝性腦病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。臨床上將未經(jīng)控制的顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）作為手術(shù)禁忌證[2]。輕微肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）患者發(fā)生OHE 和門脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)較高，也應(yīng)高度重視。本文旨在研究無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼應(yīng)用對(duì)肝硬化MHE 的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者資料本試驗(yàn)為前瞻性隊(duì)列研究，采用傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM），納入長(zhǎng)江大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018年1月－2019年11月收治的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化食管胃靜脈曲張患者92 例，按照MHE 診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分為MHE 組（n=44）和對(duì)照組（無(wú)肝性腦病，n=48）。其中，男64 例，女28 例，年齡28～64 歲。兩組患者性別、年齡、食管胃靜脈曲張程度和肝硬化Child-Pugh 分級(jí)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。所有患者均簽署手術(shù)同意書及臨床研究同意書，本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①所有入選對(duì)象均符合我國(guó)肝硬化診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT）和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digital symbol test，DST）均陽(yáng)性，即診斷為MHE[1]。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＞64 歲；②有OHE 者；③近4周服用鎮(zhèn)靜劑、安眠劑等藥物；④存在理解困難或視聽(tīng)障礙者；⑤有嚴(yán)重心、腦、肺和腎疾病，不能耐受麻醉或手術(shù)者。

1.2 方法

1.2.1 監(jiān)測(cè)和鎮(zhèn)靜過(guò)程行氣管插管全身麻醉，監(jiān)測(cè)患者基礎(chǔ)生命體征，包括血壓、心率、呼吸頻率和血氧飽和度，由不參與內(nèi)鏡手術(shù)的專業(yè)麻醉師進(jìn)行。麻醉開(kāi)始時(shí)，靜脈給予瑞芬太尼1.0 μg/kg，2 min 后緩慢靜脈推注丙泊酚1.2～1.6 mg/kg，待患者達(dá)到全身麻醉狀態(tài)（睫毛反射消失、呼之不應(yīng)時(shí)），可進(jìn)行手術(shù)，使用輸液泵連續(xù)輸注丙泊酚，速度維持在3～5 mg/（kg·h），如有身體活動(dòng)或不適的跡象，再額外靜脈輸注20 mg丙泊酚，并在需要時(shí)提高輸注速率。間斷推注羅庫(kù)溴銨維持肌松，根據(jù)患者情況調(diào)整藥物劑量，維持合適的麻醉深度，如果觀察到心肺抑制情況，則減少鎮(zhèn)靜藥劑量，增加氧流量。

1.2.2 NCT采用NCT量表記錄每位患者術(shù)前1 d、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 的NCT 評(píng)分。評(píng)分方法：將1～25的數(shù)字隨機(jī)分布在紙上，要求受試者用筆將1～25按順序連接起來(lái)。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜35 歲，用時(shí)＞34.3 s；年齡35～44歲，用時(shí)＞45.7 s；年齡45～54歲，用時(shí)＞52.8 s；年齡55～64歲，用時(shí)＞61.9 s。

1.2.3 DST采用韋氏成人智力量表中國(guó)修訂版（Wechsler adult intelligence scale-revised in China，WAIS-RC）于術(shù)前1 d、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 進(jìn)行評(píng)定。數(shù)字1～9代表了九種簡(jiǎn)單符號(hào)，把符號(hào)填寫在相應(yīng)的數(shù)字下面，受試者在測(cè)定90 s內(nèi)按順序依次寫出與數(shù)字相應(yīng)的符號(hào)數(shù)，每一個(gè)正確填充記1.0分，倒轉(zhuǎn)符號(hào)記0.5 分，錯(cuò)誤為0.0 分。陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜35歲，得分＜40.5 分；年齡35～44 歲，得分＜35.0 分；年齡45～54 歲，得分＜28.5 分；年齡55～64 歲，得分＜26.0分。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 主要觀察指標(biāo)內(nèi)鏡術(shù)后MHE癥狀加重，表現(xiàn)為NCT評(píng)分增加，DST評(píng)分減少。術(shù)中所使用麻醉藥物均起效快、代謝迅速，瑞芬太尼半衰期為10～20 min，丙泊酚半衰期為30～60 min，為排除術(shù)中麻醉藥物對(duì)患者意識(shí)的影響，NCT評(píng)分及DST評(píng)分至少要在術(shù)后2及24 h完成。

1.3.2 次要觀察指標(biāo)麻醉復(fù)蘇時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，行χ2檢驗(yàn)；。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NCT和DST評(píng)分比較

兩組患者術(shù)前、術(shù)后2 h 和術(shù)后24 h 的NCT 和DST 評(píng)分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MHE 組術(shù)后NCT 評(píng)分及DST 評(píng)分與術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組術(shù)后NCT評(píng)分及DST 評(píng)分與術(shù)前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2和3。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)NCT評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)NCT評(píng)分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of NCT scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：?與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）

組別MHE組（n=44）術(shù)后24 h 58.4±14.2?術(shù)前59.0±12.3術(shù)后2 h 61.1±17.2?對(duì)照組（n=48）t值P值40.3±10.6?7.01 0.000 41.6±8.5 7.56 0.000 43.0±11.3?6.04 0.000

2.2 兩組患者麻醉復(fù)蘇時(shí)間和不良事件發(fā)生情況比較

MHE 組麻醉復(fù)蘇時(shí)間平均為（7.2±2.7）min，對(duì)照組平均為（6.9±3.5）min，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均未發(fā)生不良事件。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)DST評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)DST評(píng)分比較 （分，±s）Table 3 Comparison of DST scale at different time point between the two groups （score，±s）

注：?與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）

組別MHE組（n=44）術(shù)后24 h 30.5±8.1?術(shù)前31.1±7.3術(shù)后2 h 32.2±8.5?對(duì)照組（n=48）t值P值40.5±8.9?-6.12 0.000 41.2±9.2-5.21 0.000 42.4±10.4?-5.24 0.000

3 討論

肝硬化患者行胃鏡檢查過(guò)程中發(fā)生惡心、嘔吐等反應(yīng)，有誘發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[4]，且內(nèi)鏡下治療風(fēng)險(xiǎn)較大，一般在麻醉下進(jìn)行。瑞芬太尼和丙泊酚具有起效快、半衰期短的特點(diǎn)，丙泊酚有良好的鎮(zhèn)靜催眠遺忘作用但無(wú)鎮(zhèn)痛作用，瑞芬太尼是一種新型的阿片類受體激動(dòng)劑，具有起效迅速、作用時(shí)間短而強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，兩者常在內(nèi)鏡手術(shù)麻醉中聯(lián)合使用[5]。MHE 是肝性腦病發(fā)病過(guò)程中非常隱匿的階段，此時(shí)，肝硬化患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)心理學(xué)/神經(jīng)生理學(xué)異常而無(wú)定向力障礙、無(wú)撲翼樣震顫等，即認(rèn)知功能正常[6-7]。術(shù)前MHE 通常隱匿難以察覺(jué)，而使用麻醉劑是肝性腦病常見(jiàn)的誘發(fā)因素之一，臨床上未經(jīng)控制的OHE為內(nèi)鏡手術(shù)禁忌證，但關(guān)于MHE的研究較少，在無(wú)痛胃鏡治療術(shù)中，MHE 有轉(zhuǎn)變?yōu)镺HE的風(fēng)險(xiǎn)。

FAGà 等[8]研究表明，丙泊酚用于肝硬化患者深度鎮(zhèn)靜時(shí)，不會(huì)引起肝性腦病或加重MHE，且未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)有研究[9]報(bào)道，無(wú)痛胃鏡下肝硬化EVL中使用丙泊酚與芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)靜是安全的，且患者耐受性好，醫(yī)生操作更順利。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，僅使用內(nèi)鏡下EVL 單一手術(shù)方式，手術(shù)時(shí)間較短，但內(nèi)鏡下胃HI 聯(lián)合EVL 或EIS 手術(shù)耗時(shí)較長(zhǎng)，需要相對(duì)大劑量的麻醉劑。KHAMAYSI等[11]探討了丙泊酚與咪達(dá)唑侖在代償期肝硬化合并MHE 患者中進(jìn)行無(wú)痛胃鏡檢查的安全性，結(jié)果顯示，丙泊酚比咪達(dá)唑侖更安全、復(fù)蘇時(shí)間更短，且不會(huì)加重MHE。HOR等[12]對(duì)1例肝硬化肝性腦病合并癲癇持續(xù)狀態(tài)者使用丙泊酚治療，患者癥狀立即得到控制，且安全有效。但WATANABE 等[13]指出，在無(wú)痛內(nèi)鏡下食管靜脈曲張EIS 中使用丙泊酚，術(shù)后2 h NCT 評(píng)分增加，表明MHE 加重，但該文獻(xiàn)僅采用NCT 評(píng)分評(píng)價(jià)MHE 癥狀，且病例數(shù)較少，有一定的偏倚。

本研究顯示，MHE 組術(shù)前、術(shù)后2 h及術(shù)后24 h均存在MHE，對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)均無(wú)MHE 發(fā)生；提示無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)對(duì)MHE 無(wú)明顯影響，且不會(huì)誘發(fā)OHE，丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼用于肝硬化食管胃靜脈曲張術(shù)患者的麻醉時(shí)，不會(huì)引起肝性腦病或加重MHE，與無(wú)肝性腦病的患者相比，不需要調(diào)整藥物劑量，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，是一種安全舒適的手術(shù)方式。本研究的優(yōu)勢(shì)在于：①按國(guó)內(nèi)指南率先使用NCT 和DST 兩個(gè)量表定義MHE；②評(píng)價(jià)了丙泊酚及瑞芬太尼兩種麻醉藥物聯(lián)合使用，對(duì)MHE 患者無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)的安全性；③包含了術(shù)前、術(shù)后2 h和術(shù)后24 h的評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)；④提出在無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中，MHE并不影響患者的麻醉蘇醒時(shí)間。

綜上所述，無(wú)痛內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張治療術(shù)中使用丙泊酚和瑞芬太尼聯(lián)合麻醉，對(duì)MHE 無(wú)明顯影響，且不會(huì)誘發(fā)OHE，是一種安全、舒適的治療方法，值得在臨床中推廣。但本研究存在一定局限性，僅為單中心前瞻性隊(duì)列研究，且病例數(shù)較少，仍需在今后的研究中加大樣本量，行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。