代謝綜合征與胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

梁桐，劉華杰，達(dá)明緒

0 引言

胃癌（gastric cancer,GC）的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多因素的復(fù)雜過程，目前已成為全球最大的公共衛(wèi)生問題之一。根據(jù)2018年國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer,IARC）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[1]：2018年全球胃癌新發(fā)病例為103萬，占所有癌癥發(fā)病的5.70%，死亡病例為78萬，占所有癌癥死亡的8.20%。代謝綜合征（metabolic syndrome,MetS）是機(jī)體內(nèi)的碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂所致病癥的總稱。近期國內(nèi)外研究表明，MetS與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如甲狀腺癌[2]、胰腺癌[3]、乳腺癌[4]、宮頸癌[5]、多發(fā)性骨髓瘤[6]、子宮內(nèi)膜癌[7]、結(jié)直腸癌[8]、前列腺癌[9]、胃癌[10]等。目前關(guān)于MetS與胃癌之間的研究較少且結(jié)論存在爭議。Li等[11]隊(duì)列研究的薈萃分析顯示未發(fā)現(xiàn)MetS與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但Hu等[12]則發(fā)現(xiàn)MetS與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，本研究檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MetS與GC的病例-對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，探討MetS與GC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，以期為中國胃癌的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、Web of Science、PubMed及The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于MetS與GC的病例-對(duì)照研究，檢索時(shí)限均為建庫至2020年6月。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：代謝綜合征、胃癌；英文檢索詞包括：metabolic syndrome、stomach neoplasms、stomach cancer、gastric cancer、gastric neoplasm。另外手工檢索其他相關(guān)雜志和會(huì)議論文等資料。以PubMed為例，具體策略見表1。

表1 PubMed檢索策略Table 1 Retrieval strategy of PubMed

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為MetS與GC的病例-對(duì)照研究，且文種限制為中、英文；（2）研究對(duì)象為GC與非GC患者；（3）暴露因素為MetS；（4）結(jié)局指標(biāo)：高血糖指標(biāo)為空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）和（或）2 h血糖（blood glucose,BG）≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）和（或）已確診糖尿病；高血壓指標(biāo)為收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg和（或）已確診高血壓；MetS發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MetS與GC的隊(duì)列研究；（2）原始數(shù)據(jù)不全或無法獲取MetS與GC相關(guān)數(shù)據(jù)的研究；（3）摘要、評(píng)論、綜述、學(xué)位論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Meta分析類及重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立收集文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并交叉核對(duì)提取的資料，如遇分歧，則討論協(xié)商解決或相關(guān)專家協(xié)助判斷。提取資料包括：（1）納入研究的基本信息包括第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、國家及樣本量；（2）納入研究設(shè)計(jì)類型；（3）納入研究的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。對(duì)于缺乏資料的文獻(xiàn)，研究者會(huì)與原作者取得聯(lián)系并加以補(bǔ)充。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果，如遇分歧通過討論或相關(guān)專家解決，以NOS評(píng)分≥6分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析采用Stata12.0軟件，比值比（odds ratio,OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供其95%CI。應(yīng)用CochraneQ值檢驗(yàn)各研究的異質(zhì)性，以α=0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若Q值及I2值對(duì)應(yīng)的P＞0.1、I2＜50%，提示各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[13]。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性采用亞組或敏感度分析等方法進(jìn)行處理或只行描述性分析，并用Begg’s檢驗(yàn)和Egger’s線性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)310篇，其中VIP有6篇、CNKI有23篇、WanFang Data有75篇、CBM有15篇、Web of Science有130篇、PubMed有53篇及The Cochrane Library有8篇，通過其他途徑檢索未獲得相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選后，最終納入6篇[14-19]文獻(xiàn)，其中1篇[14]為中文文獻(xiàn)，5篇[15-19]為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Process of literature screening and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究最終納入的6篇[14-19]文獻(xiàn)發(fā)表于2007—2019年，共計(jì)43617例研究對(duì)象，其中2篇[14-15]來自中國，4篇[16-19]來自韓國。NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均為8分，納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 高血糖 共納入3篇文獻(xiàn)[14-15,18]，Meta分析結(jié)果顯示，納入研究間存在異質(zhì)性（I2=84.4%,P=0.002），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：GC患者與非GC患者高血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.24,95%CI:0.59～2.61），見圖2。因此，此次薈萃分析未得出高血糖與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2.3.2 高血壓 共納入2篇文獻(xiàn)[14,18]，Meta分析結(jié)果顯示，納入研究間存在異質(zhì)性（I2=94.2%,P=0.00），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：GC患者與非GC患者高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.40,95%CI:0.60～3.25），見圖3。因此，此薈萃分析未得出高血壓與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2.3.3 MetS 最終共納入6篇文獻(xiàn)[14-19]，Meta分析結(jié)果顯示，納入研究間存在異質(zhì)性（I2=92.5%,P=0.00），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：GC患者與非GC患者M(jìn)etS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.79,95%CI:0.44～1.39），見圖4。因此，此薈萃分析未得出MetS與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

2.4 亞組分析

根據(jù)研究對(duì)象的特點(diǎn)采用國家及隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，亞組分析顯示：中國人群與韓國人群GC患者與非GC患者發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)比較，組內(nèi)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中國：OR=0.90,95%CI:0.14～5.58；韓國：OR=0.74,95%CI:0.49～1.10），未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來源，見圖5；隨訪時(shí)間≤6年和＞6年GC患者與非GC患者發(fā)生MetS的風(fēng)險(xiǎn)比較，前者組內(nèi)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.27,95%CI:0.59～2.73），后者組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.47,95%CI:0.23～0.96），但未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來源，見圖6。

2.5 發(fā)表偏倚及敏感度分析

采用Stata12.0軟件繪制以MetS為結(jié)局的漏斗圖并不對(duì)稱，見圖7，但Begg’s檢驗(yàn)（P=0.260）和Egger’s檢驗(yàn)（P=0.418）均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。敏感度分析顯示，單獨(dú)剔除本Meta分析所納入的6篇文獻(xiàn)[14-19]中任何一篇文獻(xiàn)后，對(duì)Meta分析結(jié)果產(chǎn)生的影響并不明顯，見圖8。因此，可認(rèn)為此次Meta分析結(jié)果相對(duì)比較穩(wěn)健。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Characteristics and quality evaluation of included trials

圖2 高血糖與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 2 Forest plot of relation between risk of GC and hyper-glycemia

圖3 高血壓與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 3 Forest plot of relation between risk of GC and hypertension

圖4 MetS與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的森林圖Figure 4 Forest plot of relation between risk of GC and MetS

圖5 MetS與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析（國家）Figure 5 Subgroup analysis of relation between risk of GC and MetS (country)

圖6 MetS與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析（隨訪時(shí)間）Figure 6 Subgroup analysis of relation between risk of GC and MetS (follow-up time)

圖7 以MetS為結(jié)局的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of MetS as outcome

3 討論

MetS是以肥胖、高血壓、胰島素抵抗或葡萄糖耐受不良、血脂異常等一系列代謝紊亂為特征的疾病，目前成為全球最大的公共衛(wèi)生問題之一[20]。近年來研究表明MetS與多種癌癥的發(fā)生相關(guān)，特別是GC[21-25]。本研究通過Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)MetS與GC之間并無關(guān)系，這與臨床研究結(jié)論相反，原因可能是納入文獻(xiàn)中MetS與GC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的隨訪時(shí)間存在差異，還可能是納入的文獻(xiàn)中中國人群研究的樣本量與韓國人群研究的樣本量差異明顯，但依據(jù)目前的研究證據(jù)未發(fā)現(xiàn)MetS與GC相關(guān)。本研究結(jié)果與Li等[11]的隊(duì)列研究結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)間＞6年GC患者與非GC患者M(jìn)etS的發(fā)生率存在差異，這與梁曉峰等[14]研究結(jié)論一致，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖8 以MetS為結(jié)局的敏感度分析Figure 8 Sensitivity analysis of MetS as outcome

本研究結(jié)果與既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)基本一致，但亦有不同。首先，本Meta分析將MetS與GC的關(guān)系進(jìn)行定量分析，Li等[11]通過納入隊(duì)列研究文獻(xiàn)定性分析MetS與GC的相關(guān)性，并未進(jìn)行定量分析。其次，Li等[11]納入的隊(duì)列研究文獻(xiàn)并不包含最新的文獻(xiàn)及病例-對(duì)照研究文獻(xiàn)。而本研究共納入6篇病例-對(duì)照文獻(xiàn)，樣本量較大，且納入最新、質(zhì)量較高的研究增加了結(jié)果的可信度。最后，綜合亞組和敏感度分析，Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定可信。

此Meta分析存在一定的局限性：（1）雖然本研究所納入的文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，但所納入的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)不排除選擇、測量及報(bào)告偏倚的可能；（2）本研究檢索策略比較完善，但仍不排除可能存在符合條件的文獻(xiàn)未被納入；（3）本研究共納入6篇研究，但結(jié)局指標(biāo)的樣本量差異較大；（4）本研究納入的文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性的來源；（5）由于本研究納入的外文文獻(xiàn)均為英文，因此不排除語言偏倚的可能。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明MetS可能與GC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)，但受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需要開展多中心、大樣本及長期隨訪的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。