輪班工作與卵巢癌關(guān)系的研究進(jìn)展

高暢，張爽，聞趙燕，宮婷婷，趙玉虹，吳琪俊

0 引言

卵巢癌（ovarian cancer,OC）是臨床上常見的惡性程度較高的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一[1]。在婦科惡性腫瘤中，OC的發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，而死亡率卻居首位，嚴(yán)重威脅著女性的生命健康[2]。近年來，生活方式在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用引起了國內(nèi)外眾多學(xué)者的高度重視。其中輪班工作與OC發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究逐漸增多，本文將對(duì)上述兩種關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 卵巢癌概述

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，185個(gè)國家中約有295414例OC新發(fā)病例和184799例死亡病例[3]。近年來，我國OC的發(fā)病率和死亡率相對(duì)較低并呈現(xiàn)穩(wěn)定趨勢(shì)，但由于我國人口基數(shù)大，發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)仍居高不下[4]。OC發(fā)病的早期臨床癥狀較為隱匿，多為腰腹部疼痛、胃腸道不適或月經(jīng)量減少等非特異性癥狀，很容易被忽視，故診斷率較低[1]。待出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，70%以上的患者已發(fā)展到中晚期[5]。盡管通過全面分期手術(shù)及腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)配合以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的治療，患者早期階段治療后癥狀及預(yù)后得到一定的改善，但晚期階段仍難以達(dá)到預(yù)期的治療效果，且復(fù)發(fā)率和病死率較高[6-7]。早期確診患者5年生存率高達(dá) 85%～90%，而晚期患者5年生存率僅為25%～30%[8]。因此，尋找降低其發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素尤為重要。OC發(fā)病因素尤為復(fù)雜，其中乳腺癌家族史是較為肯定的發(fā)病危險(xiǎn)因素[9]。流行病學(xué)研究表明，生活方式、環(huán)境、生育、遺傳及社會(huì)心理因素等可能與OC的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。此外，高度懷疑的危險(xiǎn)因素有年齡較大、從未服用或短期服用口服避孕藥、乳腺癌的個(gè)人病史、使用激素替代治療、身高增加和身體質(zhì)量指數(shù)升高等[10-11]。

2 輪班工作概述

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）將輪班工作（Shift work）定義為“除了標(biāo)準(zhǔn)的7/8 am～5/6 pm之外的任何日常工作時(shí)間安排”，包括：（1）永久性：僅在一個(gè)班次（即早上或下午或晚上）定期工作或輪換（定期輪換不同的班次）；（2）連續(xù)性：一周七天連續(xù)工作或不連續(xù)（在周末或星期日中斷）；（3）有無夜班工作（night shift work,NSW）：工作時(shí)間可以延長到整個(gè)晚上或整個(gè)晚上的一部分，并且每周、每月、每年工作的夜數(shù)可能會(huì)有很大差異。而且，“夜間工作時(shí)間”的含義因國家或地區(qū)而異[12]。

隨著社會(huì)生活水平的提高，輪班工作在當(dāng)前的工作實(shí)踐中占據(jù)重要地位[12]，約20%的西方勞動(dòng)力在職業(yè)生涯中從事過輪班工作。然而，輪班工作嚴(yán)重地破壞了正常的覺醒周期，導(dǎo)致睡眠不足和過度疲勞，對(duì)人體的健康和安全產(chǎn)生了嚴(yán)重危害，其中在女性身上表現(xiàn)得更加明顯[13]。一項(xiàng)觀察性研究表明，與不輪班的女性相比，短期或終生輪班工作的女性更年期提前風(fēng)險(xiǎn)更高，在年輕女性（即45歲以下）中，這種影響更為顯著[14]。輪班工作也可能影響長期健康和安全，某些疾病狀況包括糖尿病、高血壓、慢性疲勞、各種睡眠問題[15-17]和體重增加都與輪班工作有關(guān)。同時(shí)，輪班工作在癌癥發(fā)生和發(fā)展中也有一定的作用。2007年，導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作被IARC歸類為“可能的致癌物”[12]，但需要更多的的流行病學(xué)研究證據(jù)[12]。觀察性研究表明，輪班工作與心血管疾病（CVD）和癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[18]。研究顯示，褪黑素可能通過影響下丘腦-垂體-性腺軸而參與性腺功能的調(diào)節(jié)[19]，而夜間暴露在燈光下會(huì)降低褪黑素水平[20-21]，這可能與癌癥的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。值得注意的是，夜班工人的性激素水平似乎有所提高，且OC是一種激素依賴性腫瘤，由此推測(cè)，OC的發(fā)生及發(fā)展可能與輪班工作有關(guān)[22]。

3 輪班工作和OC關(guān)系的流行病學(xué)研究

本綜述歸納了輪班工作與OC發(fā)病關(guān)系的2項(xiàng)隊(duì)列研究[23-24]和1項(xiàng)病例對(duì)照研究[25]、輪班工作與OC死亡關(guān)系的1項(xiàng)隊(duì)列研究[26]、NSW與OC發(fā)病關(guān)系的1項(xiàng)隊(duì)列研究[27]和1項(xiàng)病例對(duì)照研究[28]，發(fā)表時(shí)間均在2000年之后，研究地區(qū)涉及北美（加拿大[23,25]、美國[26-28]）和歐洲（瑞典[24]）。上述研究的主要信息，見表1。報(bào)告中，美國癌癥預(yù)防隊(duì)列研究觀察指標(biāo)為OC的死亡率[26]，其他研究的觀察指標(biāo)均為OC的發(fā)病率[23-25,27-28]。其中有2項(xiàng)研究[26,28]顯示輪班工作與OC風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)關(guān)系，4項(xiàng)研究[23-25,27]未發(fā)現(xiàn)明顯關(guān)聯(lián)。

盡管在研究地區(qū)、研究規(guī)模、研究設(shè)計(jì)和調(diào)整的混雜因素上各不相同，有3項(xiàng)研究得出了一致的結(jié)論——即輪班工作與OC發(fā)病之間未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)聯(lián)[23-25]。在關(guān)于護(hù)士值夜班和OC風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究中，Poole等[27]也未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力的證據(jù)表明NSW與OC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。隨后，Poole等[27]將NHS Ⅰ和Ⅱ兩個(gè)隊(duì)列合并后分析，同樣未發(fā)現(xiàn)NSW與OC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間有關(guān)聯(lián)，當(dāng)調(diào)整夜班工作年數(shù)后，仍未觀察到關(guān)聯(lián)。但Bhatti等[28]的研究結(jié)果表明，NSW與侵襲性和交界性O(shè)C發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。美國癌癥協(xié)會(huì)的癌癥預(yù)防研究Ⅱ[26]結(jié)果顯示，與固定的日間工作相比，輪班工作與OC的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但固定的NSW未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。這與先前的“護(hù)士健康研究”[29]結(jié)果一致，該研究結(jié)果表明NSW與卵巢癌死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)聯(lián)。

4 輪班工作和OC關(guān)系的潛在生物學(xué)機(jī)制

Fritschi等[30]闡明，輪班工作可能通過多種機(jī)制影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)，包括抑制褪黑激素產(chǎn)生、破壞晝夜節(jié)律機(jī)制、睡眠障礙、食欲和其他生活方式的改變以及減少維生素D的產(chǎn)生。目前，關(guān)于輪班工作與OC發(fā)生的機(jī)制并不是十分明確，其中最被人們接受的機(jī)制有：（1）晝夜節(jié)律基因的遺傳變異：在OC和子宮內(nèi)膜癌中發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律基因的異常表達(dá)[31]。晝夜節(jié)律系統(tǒng)的紊亂也影響代謝過程且使生物體脂肪沉積[20-21]，這又與癌癥的發(fā)病部位密切相關(guān)[32]。晝夜節(jié)律喪失會(huì)促進(jìn)內(nèi)分泌癌癥的發(fā)展，遺傳又是導(dǎo)致晝夜節(jié)律失調(diào)的關(guān)鍵因素，某些晝夜節(jié)律基因的多態(tài)變異可能會(huì)增加個(gè)體患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，如CSNK1E基因、

TIMELESS基因、RORA基因與OC的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[33]。（2）褪黑素假說：假設(shè)夜間光照會(huì)干擾晝夜節(jié)律，時(shí)鐘控制的生物過程普遍放松管制并且抑制褪黑素的產(chǎn)生[30,34]和提升雌激素的循環(huán)水平，破壞了正常的褪黑素—雌激素平衡。大量的動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，褪黑素具有直接的抑癌特性，該特性是通過褪黑激素對(duì)活性氧的影響來介導(dǎo)的[35]。褪黑素的抗氧化作用在激素依賴性癌癥如乳腺癌和OC中極其明顯。強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持了褪黑素假說，并表明該途徑可能擴(kuò)展至其他激素敏感性惡性腫瘤，例如上皮性O(shè)C（EOC）[36]。體外和體內(nèi)研究還表明，褪黑素在膜和細(xì)胞內(nèi)的作用是使OC細(xì)胞[37]以及子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞[20-21]增殖、存活、遷移、炎性反應(yīng)和血管生成受到抑制。還有證據(jù)表明褪黑素可能直接參與卵巢功能，包括卵泡發(fā)育、排卵、卵母細(xì)胞成熟和黃體功能[20-21]。褪黑素除了抗氧化應(yīng)激和抗血管生成的作用外，還抑制雌激素受體，并可以減輕雌激素的促腫瘤作用[38]。

表1 輪班工作與卵巢癌關(guān)系的研究信息Table 1 Researches about relation between shift work and ovarian cancer

5 討論

本綜述旨在綜合有關(guān)輪班工作與OC之間的流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究來探討二者之間的關(guān)聯(lián)。從本文納入的研究來看：1項(xiàng)隊(duì)列研究[26]和1項(xiàng)病例對(duì)照研究研究[28]顯示輪班工作與OC風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)關(guān)系，3項(xiàng)隊(duì)列研究[23-24,27]和1項(xiàng)病例對(duì)照研究研究[25]未發(fā)現(xiàn)輪班工作與OC風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯關(guān)聯(lián)。以上研究中，各研究者之所以得出不同的結(jié)論，可能與輪班工作模式（輪班工作的頻率和強(qiáng)度）、作息時(shí)間、絕經(jīng)狀態(tài)、研究設(shè)計(jì)等因素有關(guān)。

5.1 輪班工作模式

納入的研究中，最常見的問題是難以對(duì)暴露進(jìn)行評(píng)估。輪班工作模式有較強(qiáng)的可變性，輪班的特定時(shí)間，白天或晚上的時(shí)間安排，輪班的持續(xù)時(shí)間或連續(xù)輪班的次數(shù)變化均可改變輪班工作模式。有證據(jù)表明，某些工作模式，例如連續(xù)輪班的次數(shù)更多，可能比持續(xù)長時(shí)間輪班等條件更能擾亂晝夜節(jié)律[39]，因此，不同的輪班模式可能與OC產(chǎn)生不同的關(guān)聯(lián)，且不同的模式可能有不同的暴露閾值，進(jìn)而形成不同的生物學(xué)效應(yīng)。研究表明，人群必須對(duì)暴露具有易感性并且達(dá)到閾值，才能觀察到風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。缺乏暴露持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)可能會(huì)阻礙風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的檢測(cè)，這種關(guān)系可能只在那些長期暴露的人群中才明顯[40]。同時(shí)，輪班工作的強(qiáng)度和頻率決定了其干擾的能力，并且進(jìn)行固定夜班的女性有可能改變自己的生物鐘以適應(yīng)它們，這可能增大了研究誤差。此外，有研究表明，長時(shí)間的NSW（30年或更長時(shí)間）可能與OC風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[41]，但無證據(jù)證明輪班工作時(shí)間與OC之間存在關(guān)聯(lián)。Poole等[27]把夜班工作年數(shù)考慮進(jìn)去并未發(fā)現(xiàn)NSW與OC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有任何關(guān)聯(lián)；Leung等[25]也沒有觀察到輪班工作累積年數(shù)與OC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。但Bhatti等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，在50歲及以上的女性中，NSW的累計(jì)時(shí)間與漿液性和黏液性組織亞型OC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

5.2 作息時(shí)間

據(jù)觀察，作息時(shí)間不同對(duì)輪班工作與其他激素敏感性癌癥（即乳腺癌和前列腺癌）的關(guān)聯(lián)產(chǎn)生了很大影響[21,42]，這表明輪班工作影響OC風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能因不同的作息類型（早、中、晚）而不同，且這與現(xiàn)有的生物學(xué)假設(shè)一致，即晝夜節(jié)律同步在晚上者代謝更活躍，比如褪黑素峰值更晚，可能更適合輪班工作時(shí)間。Bhatti等[28]按照作息類型不同將研究對(duì)象分為“早、晚、其他和不知道”四組，發(fā)現(xiàn)“早晨型”的女性中輪班工作與OC發(fā)病呈正相關(guān)，“晚上型”的女性中輪班工作與OC發(fā)病無關(guān)。Leung等[25]按照作息類型不同將研究對(duì)象分為“早、中、晚”三組，發(fā)現(xiàn)在輪班工作累計(jì)年數(shù)＞12的女性中，“早晨型”的女性中輪班工作與OC發(fā)病呈正相關(guān)、“晚上型”的女性中輪班工作與OC發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。但Bhatti等[28]和Leung等[25]的研究中，“早晨型”和“晚上型”兩種表型女性的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.3 絕經(jīng)狀態(tài)

資料表明，輪班工作可能通過夜間的光所致內(nèi)分泌失調(diào)而提高雌激素水平，并且這可能會(huì)因絕經(jīng)狀態(tài)（絕經(jīng)前、絕經(jīng)后）而有所不同。將絕經(jīng)狀態(tài)作為潛在影響因素幫助我們了解不同激素水平是否會(huì)對(duì)OC和輪班工作之間的關(guān)系產(chǎn)生不同的影響。Leung等[25]和Poole等[27]將研究對(duì)象分為絕經(jīng)前和絕經(jīng)后，比較兩組比值比（OR）的差異，結(jié)果顯示絕經(jīng)前和絕經(jīng)后OC發(fā)病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5.4 研究設(shè)計(jì)

在前瞻性研究中，回憶偏倚的可能性很小，但是在所有選定的研究中都可能存在分類錯(cuò)誤。前瞻性設(shè)計(jì)的研究可能為收集詳細(xì)的高質(zhì)量輪班工作數(shù)據(jù)提供最佳選擇。然而，對(duì)于OC的遺傳變異或腫瘤形態(tài)學(xué)及作息類型的分層方面，可能缺乏檢測(cè)的能力。上述6項(xiàng)研究中，還存在以下缺點(diǎn)：在大多數(shù)研究中，研究人員僅在招募時(shí)收集了輪班工作現(xiàn)在和（或）過去的自我報(bào)告信息，只有NHS Ⅱ在隨訪期間更新了這些數(shù)據(jù)。Harris等[24]無法直接評(píng)估暴露時(shí)間而使研究受到限制；Leung等[25]的研究中，對(duì)照組人群年齡較大，受教育程度低，不能很好地代表一般人群；Bhatti等[28]未能評(píng)估NSW的強(qiáng)度；Poole等[27]沒有收集關(guān)于永久或輪轉(zhuǎn)的NSW數(shù)據(jù)；Schwartzbaum等[23]評(píng)估了匯總之后的暴露情況。

6 結(jié)語

雖然評(píng)估輪班工作與OC風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究有限，但是從癌癥的生物學(xué)機(jī)制入手，晝夜節(jié)律喪失會(huì)促進(jìn)OC的發(fā)展，而且OC的發(fā)生和發(fā)展可能與基因多態(tài)性的變異和褪黑素分泌受抑制有關(guān)，可以推測(cè)輪班工作暴露與OC風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，輪班工作與OC之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系尚不明確，但輪班工作在生物學(xué)機(jī)制及流行病學(xué)研究方面都有證據(jù)支持其致癌作用。因此，未來的研究需要充分考慮輪班工作的類型、強(qiáng)度與頻率、作息類型以及組織學(xué)亞型等因素，進(jìn)一步闡述輪班工作與OC的關(guān)系。