替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療MGMT啟動(dòng)子未甲基化的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一例

楊博成 蔣理 石全紅 詹彥 孫曉川 謝延風(fēng)

患者 女性，25歲，主因頭暈、記憶力減退2個(gè)月，于2020年1月1日至我院門診就診?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴記憶力減退，表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的頭重腳輕感，偶感行走不穩(wěn)、視物旋轉(zhuǎn)，每次持續(xù)數(shù)分鐘至十?dāng)?shù)分鐘，休息后自行緩解，并逐漸出現(xiàn)近事遺忘，對(duì)短期內(nèi)發(fā)生的事回憶困難?；颊咴?015年12月因間斷性頭暈、頭痛（全頭部脹痛伴悶脹感），伴視物旋轉(zhuǎn)10余天在我院神經(jīng)外科就診，頭部MRI顯示右背側(cè)丘腦及側(cè)腦室三角區(qū)囊實(shí)性占位性病變，考慮膠質(zhì)瘤（圖1a），于2015年12月19日行右背側(cè)丘腦及側(cè)腦室三角區(qū)腫瘤切除術(shù)，于顯微鏡下全切除腫瘤，術(shù)后組織病理學(xué)診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHOⅣ級(jí)），分子病理學(xué)檢查未見染色體1p和19q缺失，檢測(cè)到O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子未甲基化。術(shù)后3天神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清楚，查體合作，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約3 mm，直接及間接對(duì)光反射靈敏，四肢可遵囑活動(dòng)，右側(cè)肢體肌力約5級(jí)、左上肢約3級(jí)、左下肢約4級(jí)，肌張力稍增高，生理反射存在，病理征未引出。Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）為60。術(shù)后1個(gè)月復(fù)查MRI未見明顯腫瘤殘留（圖1b）。隨后輔以Stupp方案（即同步放化療+鞏固化療），計(jì)劃靶區(qū)/臨床靶區(qū)（PTV/CTV）為1.80 Gy/次、28次，共50 Gy，腫瘤靶區(qū)（GTV）1.90 Gy/次、28次，共54 Gy，每周5次，共6周，同時(shí)予以服用替莫唑胺120 mg/d連續(xù)42天；同步放化療結(jié)束后，繼續(xù)5-28方案規(guī)律輔助替莫唑胺化療，即予以服用替莫唑胺240 mg/d連續(xù)5天為一療程，間隔28天，共12個(gè)療程。此后每3~6個(gè)月定期隨訪并復(fù)查頭部MRI。隨訪至2019年11月（2個(gè)月前），患者再次出現(xiàn)頭暈、記憶力減退，自訴近期記憶減退，再次至我院門診就診。門診體格檢查未見明顯記憶力減退癥狀，但有輕度頭暈，無天旋地轉(zhuǎn)感，雙下肢輕度乏力，肌力約4級(jí)，行走不穩(wěn)，需攙扶。頭部MRI顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦異?；祀s信號(hào)影（圖1c），較前為新發(fā)，考慮復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能。結(jié)合患者病情及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤診療規(guī)范，經(jīng)與患者及其家屬溝通后，采用替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）方案，于2020年1月7日開始服用替莫唑胺160 mg/d連續(xù)21天為一療程，間隔7天；于2020年1月10日開始靜脈注射貝伐單抗，首次劑量為7.50 mg/kg，維持劑量10 mg/kg，每2周1次；于2020年1月20日開始聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療，治療參數(shù)：電壓220 V、頻率200 k Hz、波長(zhǎng)1500 m，治療時(shí)間平均16 h/d。治療2個(gè)月后（2020年3月28日）復(fù)查頭部MRI，顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦異?；祀s信號(hào)影，部分病灶及囊腔較前稍縮小，增強(qiáng)掃描病灶呈結(jié)節(jié)狀和環(huán)形強(qiáng)化（圖1d，1e），達(dá)到神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)（RANO）的疾病穩(wěn)定（SD）標(biāo)準(zhǔn)。患者自訴頭暈及記憶力減退癥狀稍好轉(zhuǎn)，但仍有肢體乏力。繼續(xù)接受替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療，門診隨訪神經(jīng)功能及生存狀況無明顯惡化，頭暈及記憶力減退等癥狀基本改善，仍有肢體乏力。治療6個(gè)月后（2020年7月29日）末次復(fù)查MRI顯示腫瘤無明顯進(jìn)展（圖1f）。繼續(xù)上述方案治療，截至2020年9月27日，患者因伴發(fā)嚴(yán)重肺部感染，抗感染效果欠佳，呼吸衰竭死亡。

圖1 頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面T2-FLAIR成像（2015年12月8日）顯示，右背側(cè)丘腦及側(cè)腦室三角區(qū)囊實(shí)性占位性病變（箭頭所示），考慮膠質(zhì)瘤 1b 術(shù)后1個(gè)月（2016年1月15日）復(fù)查橫斷面T1WI未見明顯腫瘤殘留（箭頭所示） 1c術(shù)后4年（2020年1月6日）橫斷面抑脂T2-FLAIR成像顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦異常稍低信號(hào)影（箭頭所示），考慮為腫瘤復(fù)發(fā) 1d 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療2個(gè)月后（2020年3月28日），橫斷面T2-FLAIR成像顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦異常稍低信號(hào)影，部分病灶及囊腔較前稍縮?。^所示） 1e 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療2個(gè)月后（2020年3月28日），橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦病灶呈結(jié)節(jié)狀和環(huán)形強(qiáng)化（箭頭所示）1f 替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療6個(gè)月后（2020年7月29日），橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦及中腦病灶呈結(jié)節(jié)狀和環(huán)形強(qiáng)化（箭頭所示），病灶較2020年3月28日無明顯增大Figur e 1 Head MRI findings Axial T2-FLAIR(2015-12-08)showed a cystic solid mass in the right dorsal thalamus area and the lateral ventricle triangle area(arrow indicates),which was considered as glioma(Panel 1a).One month after surgery(2016-01-15),axial T1WI showed no obvious tumor residue in the primary lesion area(arrow indicates,Panel 1b).Four years after surgery(2020-01-06),axial T2-FLAIR with fat saturation showed an abnormal mixed-signal shadow in bilateral basal ganglia-thalamus and midbrain(arrow indicates),suggesting tumor recurrence(Panel 1c).Two months after treatment(2020-03-28),axial T2-FLAIR showed mixed-signal in bilateral basal ganglia-thalamus and midbrain,and some lesions and lumens were slightly smaller than before(arrow indicates,Panel 1d).Axial enhanced T1WI 2 months after treatment(2020-03-28)showed abnormal mixed-signal shadows in the bilateral basal ganglia thalamic area and midbrain,and showed nodular and annular enhancement(arrow indicates,Panel 1e).Axial enhanced T1WI 6 months after treatment(2020-07-29)showed abnormal mixedsignal shadows in bilateral basal ganglia thalamus and midbrain,and showed nodular and annular enhancement(arrow indicates),which showed no significant changes in lesions compared with those examined on March 28,2020(Panel 1f).

討 論

腫瘤電場(chǎng)治療作為一種全新的腫瘤治療方式，其原理是利用特定頻率（100~300 k Hz）的交變電場(chǎng)干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)破壞正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期之目的［1-2］。本文患者在首次診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤后，接受標(biāo)準(zhǔn)化Stupp方案，同步放化療結(jié)束后再以5-28方案規(guī)律輔助替莫唑胺鞏固化療，治療后46個(gè)月均保持病情穩(wěn)定，第47個(gè)月（2019年11月）腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后早期接受替莫唑胺+貝伐單抗+腫瘤電場(chǎng)治療的三聯(lián)療法，腫瘤控制較理想，截至2020年7月，腫瘤復(fù)發(fā)后的無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)6個(gè)月。腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合其他方法治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效尚待前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

研究顯示，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)單純腫瘤電場(chǎng)治療或最佳藥物化療后，無進(jìn)展生存期和總生存期（OS）無明顯差異［3］。但相較于放化療，腫瘤電場(chǎng)治療的安全性有明顯優(yōu)勢(shì)，且不增加替莫唑胺的全身不良反應(yīng)［4］，且單純腫瘤電場(chǎng)治療組的安全性明顯優(yōu)于化療組［3］。一項(xiàng)全球范圍的回顧性研究納入11 029例行腫瘤電場(chǎng)治療的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，發(fā)現(xiàn)電極片下方皮膚刺激是其主要不良反應(yīng)（34%），且多為1~2級(jí)，無需終止治療［5］。另一項(xiàng)研究比較復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者單純腫瘤電場(chǎng)治療與化療聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療的療效，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療的患者中位總生存期更長(zhǎng)［6］。Stupp等［4，7］認(rèn)為，替莫唑胺聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療的收益均高于單純腫瘤電場(chǎng)治療或者單純化療。上述研究表明腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合其他治療方法的有效性和安全性均較高。

腫瘤電場(chǎng)治療對(duì)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效與藥物化療相當(dāng)，基于其良好的安全性，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合化療和靶向治療等已列入《中國腦膠質(zhì)瘤臨床管理指南（2020）》，因此認(rèn)為，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合其他治療方法有可能成為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新治療策略，尚待大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的確切證據(jù)。

利益沖突無