鹽霉素抗腫瘤作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

韓 笑，申文娟，杜 娟，羅夢圓，馬西元，趙菊梅

(延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，延安市腫瘤防治重點實驗室，陜西 延安 716000)

鹽霉素(salinomycin，SAL)系一類一元羧酸聚醚類動物專用抗菌藥物，存在特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)，由白色鏈霉菌發(fā)酵后產(chǎn)生，系典型離子載體型抗菌藥物，對細(xì)胞鉀離子、鈉離子、堿金屬離子存在高親和力，通過阻止細(xì)胞內(nèi)陽離子傳輸，引起細(xì)胞內(nèi)外離子濃度改變，進(jìn)而調(diào)節(jié)滲透壓，促使細(xì)胞裂解，產(chǎn)生殺菌效應(yīng)。對各類球蟲及大部分革蘭氏陽性菌均有較強(qiáng)的殺滅及抑制作用，且不易產(chǎn)生耐藥性，一般無交叉抗藥性，代謝速度快，藥物蓄積及殘留量極低，常用于家禽球蟲防治[1]。SAL對于分歧桿菌、表皮葡萄球菌、瘧原蟲、球蟲類生物都有消滅、抑制作用，因此過去的三十多年中被廣泛應(yīng)用于家禽球蟲病的治療[2]。SAL抗蟲譜廣，對雞柔嫩、毒害、堆型、巨型、布氏、和艾美耳球蟲防治效果皆可，同時對鵪鶉分散、萊泰艾美耳球蟲亦有高效，且對革蘭陽性厭氧菌有較強(qiáng)的殺菌作用，另外鹽霉素也存在有效的促生長作用[3]。近年來，將鹽霉素用于抗腫瘤作用的研究發(fā)現(xiàn)，SAL可抑制乳腺癌干細(xì)胞的生長，動物實驗也證實，SAL成分可殺滅鼠乳腺癌模型腫瘤干細(xì)胞，抑制癌細(xì)胞新生[4]，同時也顯示出對多種腫瘤干細(xì)胞的抑制作用，并對其作用機(jī)制進(jìn)行了較深入的研究，最新研究顯示SAL可通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬抑制人胃癌細(xì)胞系增殖[5]，也有報道SAL能夠逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞放療抵抗及多重耐藥，或可能為癌癥防治提出新的思路[6]，為抗癌藥物研發(fā)提供了參考。

1 SAL理化性質(zhì)及應(yīng)用

SAL分子量約為772.99，分子式C42H69O11Na，結(jié)構(gòu)式見圖1，含不飽和六元環(huán)，熔點為113℃。SAL系從白色鏈霉菌發(fā)酵分離的單羧基聚醚類離子型抗菌藥物，含三螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)，對堿金屬離子有高選擇性，主要通過與鉀離子結(jié)合，促細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流，抑制線粒體磷酸化及氧化反應(yīng)，阻礙球蟲體內(nèi)離子運轉(zhuǎn)及平衡，在較長時間均作為抗菌藥物使用，最初用于各類球蟲感染家禽防治中[3]，同時可促進(jìn)反芻動物生長，提高飼料轉(zhuǎn)化率。如目前常用抗球蟲藥包括化學(xué)合成抗球蟲藥及與SAL類似的聚醚類離子載體抗生素，包括拉沙里菌素、莫能菌素等，但SAL藥物毒性低，價格低廉，故應(yīng)用相對廣泛。

圖1 SAL分子結(jié)構(gòu)式

2 SAL抗腫瘤效應(yīng)及機(jī)制

SAL屬于羥基聚醚類鉀離子載體抗生素，1974年國外學(xué)者宮崎在篩選新的抗生素時，從白色鏈霉菌的發(fā)酵液中分離提取出這種新型活性物質(zhì)。進(jìn)入21世紀(jì)初期，有國外學(xué)者先后肯定了SAL在多種癌細(xì)胞中的治療作用。2009年有研究者首先發(fā)現(xiàn)SAL可選擇性殺滅乳腺癌腫瘤干細(xì)胞，效率較紫杉醇高百倍左右。隨后越來越多研究發(fā)現(xiàn)，SAL可誘導(dǎo)乳腺癌以外的多種癌細(xì)胞凋亡，諸如乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌等。Zhou，等[7]發(fā)現(xiàn)，SAL可提升癌細(xì)胞對藥物治療的敏感性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抵抗其耐藥。Kamdje AHN，等[8]人的研究結(jié)果顯示，Hedgehog、Wnt及Notch信號均參與腫瘤干細(xì)胞發(fā)生進(jìn)展過程，與放化療抵抗、不良預(yù)后有密切相關(guān)。這些報道和試驗使SAL在腫瘤中的作用受到了越來越多的關(guān)注。國內(nèi)盧穎，等[9]發(fā)現(xiàn)，SAL可通過抑制Notch信號通路與Hedgehog信號通路抑制腫瘤干細(xì)胞增殖。Fuchs D，等[10]發(fā)現(xiàn)，SAL可克服多類癌細(xì)胞耐藥，通過損傷腫瘤DNA、活化抑癌基因p53，提高腫瘤干細(xì)胞對細(xì)胞毒性藥物及放療的敏感性，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。Tsakiris N，等[11]人的實驗研究發(fā)現(xiàn)，單用SAL存在較強(qiáng)的細(xì)胞增殖抑制作用，而與伊立替康聯(lián)用可協(xié)同強(qiáng)化抑癌作用。但對SAL抗腫瘤確切機(jī)制尚不明確。SAL此類特性為抑制腫瘤干細(xì)胞治療癌癥提供了新方向。

2.1 SAL對乳腺癌的抗腫瘤效應(yīng)

乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性疾病類型，發(fā)病率有逐漸上升趨勢，且趨向年輕化[12]。目前臨床上尚缺乏乳腺癌特異性的治療方式，多以手術(shù)及其聯(lián)合放化療治療為主，但仍有部分出現(xiàn)放化療抵抗導(dǎo)致治療失敗，出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。SAL對乳腺癌干細(xì)胞有潛在的殺滅作用，其對Wnt/β-catenin信號的抑制能夠促進(jìn)LRP6下調(diào)，所以乳腺癌細(xì)胞表面Wnt受體可能成為乳腺癌治療的新靶點。Versini A，等[13]發(fā)現(xiàn)，SAL在減少乳腺癌干細(xì)胞方面作用優(yōu)于常規(guī)化療藥物，進(jìn)入人體后能夠通過干擾細(xì)胞內(nèi)外金屬陽離子表達(dá)，導(dǎo)致干細(xì)胞失活，從而發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)，SAL衍生物通過溶酶體鐵蓄積選擇性靶向殺傷乳腺癌干細(xì)胞。Gao J，等[14]人研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SAL處理后乳腺癌細(xì)胞株MCF-7mRNA及蛋白含量降低，證實SAL對乳腺癌干細(xì)胞增殖有顯著抑制作用，同時可減少乳腺癌干細(xì)胞數(shù)量。陳思遠(yuǎn)，等[15]人的研究結(jié)果顯示，SAL可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因子β1所誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞遷移及侵襲。Tyagi M，等[16]發(fā)現(xiàn)，SAL也可誘導(dǎo)多藥耐藥乳腺癌細(xì)胞線粒體功能障礙。諸多的研究表明鹽霉素可以通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制乳腺癌細(xì)胞的生長，為進(jìn)一步的開發(fā)和應(yīng)用提出了大量的依據(jù)。

2.2 SAL對肝癌的抗腫瘤效應(yīng)

肝癌系全球范圍內(nèi)五大常見惡性腫瘤之一，位列癌癥死因前列。統(tǒng)計報道全球每年罹患肝癌人數(shù)超過50萬。大部分肝癌患者接受常規(guī)放化療、手術(shù)或消融等治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，5年生存率極低，預(yù)后差[12]。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，SAL在體內(nèi)及體外均存在抑制肝癌增殖作用，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[17]。同時有研究顯示，SAL通過P53非依賴途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞早期凋亡發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[18]。王凡，等[19]人建立了裸鼠肝臟原位腫瘤模型，經(jīng)腹腔注射SAL，觀察細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲情況，發(fā)現(xiàn)SAL可通過抑制Wnt/β-catenin通路途徑抑制肝癌細(xì)胞體外增殖，且存在明顯濃度依賴性。經(jīng)過鹽霉素處理后的肝癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移和侵襲能力顯著下降，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量也明顯下降，鹽霉素在體內(nèi)與體外都抑制了肝癌的轉(zhuǎn)移與侵襲，但對于其抑制轉(zhuǎn)移的機(jī)制還缺乏較深入的研究，這一研究為抑制肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)提供了新方向。

2.3 SAL對肺癌的抗腫瘤效應(yīng)

肺癌是發(fā)病率及死亡率增長最高的惡性腫瘤類型。據(jù)統(tǒng)計，每年因肺癌死亡人次超過100萬，每年新增肺癌病例超過120萬[12]，對于肺癌治療方式及新藥的研發(fā)也是目前面臨的重要課題。曾葭，等[20]發(fā)現(xiàn)，SAL可減少肺腺癌A549/DDP細(xì)胞p-LRP6蛋白表達(dá)，通過Bcl-2/Bax途徑及誘導(dǎo)線粒體凋亡途徑促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞凋亡，經(jīng)SAL處理后細(xì)胞色素C及鈣離子表達(dá)上升，引起B(yǎng)cl-2/Bax通路線粒體凋亡，并發(fā)揮抑癌作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[21]，SAL對肺癌細(xì)胞株存在較高的體外抗癌活性，可抑制肺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，SAL可通過抑制Wnt通路限制肺癌癌細(xì)胞增殖，且Hsp90抑制劑對胸苷磷酸化酶表達(dá)的抑制增強(qiáng)了SAL對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的殺傷作用，提示鹽霉素與Hsp90抑制劑聯(lián)合將增強(qiáng)SAL的抗肺癌的效果。以上實驗結(jié)果均表明SAL單用或聯(lián)合用藥均可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖，或可能為肺癌治療提供新思路。

2.4 SAL對卵巢癌的抗腫瘤效應(yīng)

卵巢癌是女性婦科惡性腫瘤中死亡率最高的腫瘤類型，大部分就診時已進(jìn)展至中晚期，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹膜種植，有高復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移風(fēng)險。劉靜，等[22]人對卵巢癌常用的化療藥物耐藥進(jìn)行研究，SAL屬于多藥耐藥蛋白抑制劑，這種蛋白能夠讓化療藥物大量聚集在細(xì)胞中，進(jìn)而消滅腫瘤干細(xì)胞，比較卵巢癌干細(xì)胞(OCSCs)對順鉑和SAL的敏感性，結(jié)果顯示，SAL的藥物敏感性要顯著高于順鉑，且SAL的殺傷力也更加理想。同樣在最新研究[23]中，發(fā)現(xiàn)單獨使用SAL降低了OCSCs的標(biāo)記表達(dá)和成球能力。僅用紫杉醇治療并沒有降低OCSCs的生存能力。兩藥聯(lián)合應(yīng)用可降低OCSCs的生存能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。將SAL與其他抗癌治療藥物聯(lián)合使用有望成為靶向OCSCs的卵巢癌治療方法。

2.5 SAL對前列腺癌的抗腫瘤效應(yīng)

前列腺癌在西方國家發(fā)病率位居男性惡性腫瘤首位。目前對前列腺癌的治療以手術(shù)及藥物去勢治療為主，但晚期前列腺癌常出現(xiàn)雄激素抵抗，去勢治療療效不佳。有研究發(fā)現(xiàn)[24]，鹽霉素可阻滯前列腺腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而抑制前列腺腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力，14-3-3ζ蛋白可作為鹽霉素發(fā)揮藥效的靶點之一;而楊侃侃[25]發(fā)現(xiàn)，SAL可通過誘導(dǎo)ATP2A3表達(dá)，活化Bip-PERK通過，誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞株內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這為臨床應(yīng)用鹽霉素治療前列腺癌提供了實驗依據(jù)。

2.6 SAL對其他類型種類的抗腫瘤效應(yīng)

趙毅，等[26]發(fā)現(xiàn)，SAL可抑制急性早期幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞增殖，并可能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞分化。Lu，等[27]人已經(jīng)證明SAL選擇性地誘導(dǎo)慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，提示鹽霉素或可作為抗白血病藥物應(yīng)用。研究顯示[28]，SAL在體外可有效抑制鼻咽癌CNE-2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬凋亡，抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480的生長。Zhang GN，等[29]發(fā)現(xiàn)SAL與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用能更有效抑制人胰腺癌細(xì)胞增殖。以上報道證實SAL可能通過多途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，或可能為抗腫瘤治療的新靶點。

3 SAL抗腫瘤作用機(jī)制

3.1 SAL逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化系上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具間質(zhì)表型細(xì)胞的過程，在此過程中細(xì)胞黏附分子減少，角蛋白骨架發(fā)生轉(zhuǎn)化。已被證實上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。研究[19]發(fā)現(xiàn)，小鼠肝移植瘤模型內(nèi)SAL存在顯著抑癌作用，可促進(jìn)癌細(xì)胞向上皮細(xì)胞分化，且體外試驗證明SAL處理癌細(xì)胞可激活FOXO3a，E-cadherin表達(dá)增高，Vimentin表達(dá)下降，抑制腫瘤細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。文獻(xiàn)研究[30]證實，鹽霉素逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的乳腺癌MCF-7細(xì)胞的侵襲、遷移并抑制TGF-β1誘導(dǎo)的MMP-2高表達(dá)，鹽霉素有效逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞EMT過程的發(fā)生，其機(jī)制是通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Smad以及non-Smad(包括Wnt/β-cadherin和p38MAPK)信號通路的激活，在人乳腺癌組織內(nèi)，β-cadherin與E-catenin的表達(dá)也呈負(fù)相關(guān)，提示鹽霉素作為TGF-β1的有效抑制劑對乳腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移存在抑制作用。推測SAL或可能通過逆轉(zhuǎn)腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)揮抑癌作用。

3.2 SAL通過抑制Wnt/β-catenin通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

Wnt/β-catenin信號通路系介導(dǎo)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑，參與細(xì)胞更新、增殖、分化及凋亡過程，在腫瘤演變、進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用。該信號通路級聯(lián)激活依賴于Wnt分子結(jié)合Fzd受體、脂蛋白受體相關(guān)蛋白的共軛受體，三者在細(xì)胞表面形成三元復(fù)合物，Wnt/Fzd/脂蛋白受體復(fù)合物磷酸化在細(xì)胞內(nèi)高度保守PPPSPxP序列，脂蛋白受體相關(guān)蛋白磷酸化后招募軸蛋白進(jìn)入細(xì)胞膜，吞噬進(jìn)入細(xì)胞，β-catenin破壞三元復(fù)合物活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)β-catenin蓄積，轉(zhuǎn)運進(jìn)入核結(jié)合晚期基因表達(dá)調(diào)控因子/轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合因子，轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄激活抑制，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄Wnt靶基因作用，Wnt激活或β-catenin破壞復(fù)合物突變均可造成對應(yīng)基因過表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞大量釋放，導(dǎo)致癌癥發(fā)病。一般成熟細(xì)胞內(nèi)，Wnt/β-catenin信號通路處于沉默狀態(tài)，相關(guān)蛋白濃度水平低，而當(dāng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Wnt/β-catenin相關(guān)蛋白濃度上調(diào)，Wnt信號通路激活時，可導(dǎo)致相關(guān)蛋白轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，與轉(zhuǎn)錄因子家族成員結(jié)合，激活各類原癌基因表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。已證實胃癌、肝癌、前列腺癌患者均存在Wnt/β-catenin通路異常激活表現(xiàn)。杜宏超[31]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路激活可導(dǎo)致裸鼠成瘤能力增強(qiáng)，而SAL可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，縮小腫瘤體積。陳冬杰，等[32]發(fā)現(xiàn)，SAL可降低鼻咽癌細(xì)胞系β-catenin蛋白表達(dá)，降低癌細(xì)胞侵襲性。同時，SAL為有效Wnt/β-catenin通路抑制劑，可阻斷Wnt通路共同受體脂蛋白受體相關(guān)蛋白6磷酸化進(jìn)程，誘導(dǎo)慢性淋巴白血病細(xì)胞凋亡[27]。以上報道均提示SAL抗腫瘤機(jī)制與抑制Wnt/β-catenin信號通路活性密切相關(guān)。

3.3 SAL通過Akt/PKB信號通路發(fā)揮抑癌作用

Akt/PKB信號通路為原癌基因通路，在癌癥發(fā)展及胰島素代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。整合素、B細(xì)胞核T細(xì)胞受體、受體絡(luò)氨酸激酶、G蛋白偶聯(lián)受體等均可激活A(yù)kt級聯(lián)反應(yīng)，可促進(jìn)PI3L釋放磷脂酰肌醇3、4、5-三磷酸，調(diào)控癌細(xì)胞生長。Akt作用于mTOR及核糖體S6蛋白激酶信號通路可調(diào)控癌細(xì)胞生長，其作用于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制分子后可間接影響細(xì)胞周期蛋白及p53基因水平，調(diào)控細(xì)胞周期及細(xì)胞增殖信號；同時可通過直接抑制Bad等轉(zhuǎn)錄因子促凋亡信號，導(dǎo)致細(xì)胞存活。而經(jīng)SAL處理可增加AKt活性，提升Akt磷酸化水平，升高PTEN，下調(diào)PI3K、mTOR及4E-BP、ps6蛋白激酶表達(dá)，抑制癌細(xì)胞侵襲性，發(fā)揮抗癌作用[33-34]。提示SAL可通過調(diào)節(jié)Akt/PKB通路信號介導(dǎo)下游mTOR信號通路發(fā)揮抗癌作用。

3.4 SAL通過干擾腫瘤細(xì)胞周期誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

目前認(rèn)為癌細(xì)胞增殖活躍與細(xì)胞周期調(diào)控失調(diào)存在緊密聯(lián)系。已知在多種癌細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期素D1均可促成細(xì)胞周期G1向S期轉(zhuǎn)化。通過抑制細(xì)胞周期轉(zhuǎn)化可抑制癌細(xì)胞增殖及進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)[35]SAL誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞S期和U251細(xì)胞G1期細(xì)胞周期抑制，同時CyclinA、CDK-2、CyclinB1和CyclinD1表達(dá)下調(diào)。SAL通過降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白E2F1、cyclinD和CDK4的表達(dá)，誘導(dǎo)G1期阻滯和凋亡[36]。Tyagi M，等[16]發(fā)現(xiàn)，SAL可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞DNA損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，推測SAL可通過干擾細(xì)胞周期進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。我們推測SAL可下調(diào)細(xì)胞G1期向S期、G2期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵周期蛋白cyclinD1與B1表達(dá)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

3.5 SAL通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)揮抗腫瘤作用

細(xì)胞自噬系細(xì)胞自身清除損傷或細(xì)胞器及錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解過程，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境及基因完整性方面有關(guān)鍵作用。自噬缺陷有助于腫瘤形成、增殖及轉(zhuǎn)移。前期已被證實抑制癌細(xì)胞自噬存在化療增敏效應(yīng)[37]。也有報道發(fā)現(xiàn)[38]，SAL誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬有關(guān)，其作用于腫瘤細(xì)胞可引起細(xì)胞自噬、凋亡及壞死。Kim KY，等[39]發(fā)現(xiàn)，SAL通過活化AMPK途徑強(qiáng)化細(xì)胞自噬作用，在小鼠肝癌模型中，發(fā)現(xiàn)口服SAL可激活A(yù)MPK和自噬相關(guān)蛋白促進(jìn)癌細(xì)胞自噬。研究發(fā)現(xiàn)[40]，鹽霉素誘導(dǎo)的自噬是復(fù)雜的，可由細(xì)胞內(nèi)活性氧升高而激活自噬;可通過損傷線粒體引發(fā)線粒體自噬;可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過AKT1-mTOR信號通路激活自噬，同時鹽霉素可抑制癌細(xì)胞自噬潮的晚期階段，有助于腫瘤微環(huán)境的破壞和發(fā)揮抗腫瘤作用。SAL也可抑制移植瘤趨化因子受體及腫瘤相關(guān)纖維細(xì)胞分泌炎癥因子表達(dá)，減少癌細(xì)胞浸潤，通過破壞腫瘤微環(huán)境，抑制癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移。我們推測，SAL誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬機(jī)制相對復(fù)雜，可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、損傷線粒體、改變腫瘤微環(huán)境等途徑介導(dǎo)自噬發(fā)生，或可能為抗腫瘤治療的新熱點。

4 結(jié)語及展望

SAL作為新型抗腫瘤藥物，對多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出選擇性靶殺傷作用，但其作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究。盡管SAL能夠進(jìn)入臨床治療無明顯定論，但是其抗凋亡、有效殺死干細(xì)胞以及抑制腫瘤生長的作用為惡性腫瘤的治療提供了全新的方向。且目前SAL研究多停留在實驗室階段，對其副作用的研究報道較少見，在安全性方面仍需要深入的研究和探討包括對骨骼肌、心肌的傷害，以及聯(lián)合用藥如何減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生等問題都需要加深研究。聯(lián)合用藥在克服腫瘤耐藥方面也需要更深入的研究，如何利用聯(lián)合用藥達(dá)到最優(yōu)治療效果，以及如何減少藥物的不良反應(yīng)，很有可能成為未來的研究熱點。其抗腫瘤機(jī)制及安全性仍需進(jìn)一步進(jìn)行深入研究。