腸道菌群與帕金森病的研究進(jìn)展

張博枰，申延琴

(江南大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病研究室，江蘇 無(wú)錫 214112)

帕金森病(parkinson′s disease，PD)是世界上罹患人數(shù)最多的第二大神經(jīng)退行性疾病，高發(fā)于中老年人。如今，世界上有700～1000萬(wàn)人患有PD，隨著全球老齡化，預(yù)計(jì)未來(lái)10年內(nèi)，這一數(shù)字將會(huì)翻倍[1]。PD患者常表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直，靜止性震顫，步態(tài)障礙，運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)癥狀，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，PD非運(yùn)動(dòng)癥狀常在運(yùn)動(dòng)癥狀前就能出現(xiàn)，以胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙尤為突出，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量[2-3]。PD主要的病理變化是中腦黑質(zhì)—紋狀體區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺水平下降以及α突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)的異常積聚等[2]，常伴隨出現(xiàn)在腸腦軸所涉及的中樞、腸神經(jīng)系統(tǒng)。目前研究普遍認(rèn)為腸道菌群失調(diào)是PD發(fā)生的潛在因素。腸道菌群的失調(diào)使腸通透性增強(qiáng)，引發(fā)腸免疫系統(tǒng)激活，可能導(dǎo)致腸內(nèi)炎癥、腸神經(jīng)功能異常以及腸道α-syn的異常積聚[4]。

人胃腸道存在大量的微生物群體，人體內(nèi)的微生物數(shù)量超過(guò)宿主細(xì)胞，并且表達(dá)著比宿主更多的基因組，維持宿主的正常生理功能[5]。人體與微生物之間是共生關(guān)系，生理情況下通過(guò)反饋機(jī)制維持其動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，與腸道免疫系統(tǒng)共同維持腸道屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等分子的產(chǎn)生，進(jìn)一步調(diào)控腸神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[6]。

近幾年，人體內(nèi)的共生微生物和PD的關(guān)系受到關(guān)注，新的見(jiàn)解和信息迅速積累，使得PD研究呈現(xiàn)出新的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。為更好地總結(jié)最新的研究進(jìn)展，探索今后的研究方向，本文針對(duì)腸道菌群在腸和腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到的作用、腸道菌群在PD中的變化特征、腸道菌群失調(diào)影響PD發(fā)病的潛在機(jī)制以及基于腸道菌群治療PD的方法等幾方面展開(kāi)綜述。

1 腸道菌群及其功能

1.1 腸道菌群

人體腸道中定植了體內(nèi)最大的微生物群—腸道菌群(gut microbiota，GM)，數(shù)量約100萬(wàn)億(約1×1014)個(gè)，其基因組約有300萬(wàn)個(gè)。消化道中占主導(dǎo)地位的GM由四大門(mén)類(lèi)構(gòu)成，包括厚壁菌門(mén)，擬桿菌門(mén)，放線(xiàn)菌門(mén)和變性菌門(mén)。GM對(duì)人體健康至關(guān)重要，包括營(yíng)養(yǎng)素吸收代謝、化合物合成、腸道免疫以及維持腸道屏障等方面的作用[7]。腸道菌群及代謝物短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)不僅參與維持腸功能穩(wěn)態(tài)，還通過(guò)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等多途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)絡(luò)，參與腦神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與維持[8]。近年來(lái)研究表明，腸道菌群的失調(diào)與PD、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)[9]，GM已成為眾多學(xué)者聚焦的熱點(diǎn)。

1.2 腸道菌群對(duì)腸功能的影響

GM與腸上皮屏障、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及腸道免疫系統(tǒng)之間相互作用。腸上皮屏障的完整性主要通過(guò)緊密連接、間隙連接、橋粒等細(xì)胞結(jié)構(gòu)來(lái)維持。GM降解碳水化合物產(chǎn)生SCFAs、維生素以及氨基酸等，同時(shí)調(diào)節(jié)脂肪代謝，協(xié)調(diào)腸道生理功能，保持腸屏障功能的完整性[10]。致病菌會(huì)增強(qiáng)腸上皮的通透性，使腸上皮屏障完整性遭到破壞[11]。而產(chǎn)丁酸菌代謝生成的丁酸鹽，能促進(jìn)腸上皮緊密連接蛋白的表達(dá)，參與保護(hù)腸上皮屏障的完整性[12]。腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)包括腸神經(jīng)元與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells，EGCs)。GM不僅對(duì)腸神經(jīng)元的正常興奮性是必需的[13]，也會(huì)影響EGCs的定植。無(wú)菌小鼠中EGCs的數(shù)量顯著下降。EGCs主要位于腸固有層，連通腸神經(jīng)元與腸上皮細(xì)胞，維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[14]。EGCs分泌膠質(zhì)細(xì)胞源性營(yíng)養(yǎng)因子GDNF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-1等，參與腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持腸上皮的完整性[15]。GM與先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)共同參與腸道免疫調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞。GM能促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟，防御外周病原的入侵，SCFAs，特別是丁酸鹽也參與了Tregs細(xì)胞的發(fā)育。研究表明，SCFAs可以激活腸上皮細(xì)胞表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，進(jìn)一步調(diào)節(jié)Tregs細(xì)胞的功能[16]。

1.3 腸道菌群對(duì)腦功能的影響

GM不僅在維持腸道功能穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的調(diào)節(jié)作用。GM在早期腦發(fā)育中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。用抗生素處理的小鼠會(huì)降低海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生，由此推測(cè)GM可能介導(dǎo)小鼠神經(jīng)發(fā)育[17]。BDNF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育與存活，與正常小鼠相比，無(wú)菌小鼠的BDNF表達(dá)水平降低。給予斷奶后小鼠微生物定植無(wú)法逆轉(zhuǎn)成年海馬神經(jīng)發(fā)生的變化，表明斷奶前GM的存在是成年海馬發(fā)生的關(guān)鍵因素[6]。GM能促進(jìn)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)完整性與功能穩(wěn)定。研究報(bào)道，無(wú)菌小鼠在紋狀體、額葉皮層及海馬中均檢測(cè)到緊密連接蛋白Occludin與Claudin-5的表達(dá)降低，導(dǎo)致BBB的通透性增加。隨后，經(jīng)糞菌移植或直接給予無(wú)菌小鼠產(chǎn)SCFAs的菌株后，發(fā)現(xiàn)小鼠BBB完整性增強(qiáng)，通透性下降，表明GM會(huì)引起腦內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接的表達(dá)水平發(fā)生變化，從而影響B(tài)BB的通透性[18]。GM還可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、成熟與功能。小膠質(zhì)細(xì)胞被稱(chēng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“巨噬細(xì)胞”，在重塑突觸、清除病原體、維持腦組織形態(tài)與功能穩(wěn)態(tài)等方面有著至關(guān)重要的作用。在缺乏GM的小鼠體內(nèi)，小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)育不良，免疫能力受損，而給予GM再定植后，小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷可得到一定程度的改善[19]。此外，GM還能改變小鼠學(xué)習(xí)能力。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗生素處理的小鼠和無(wú)菌小鼠均有恐懼消退的學(xué)習(xí)能力缺陷，而給新生無(wú)菌小鼠定植多樣化的GM可改善其學(xué)習(xí)能力的下降[20]。

1.4 腸道菌群的紊亂與神經(jīng)退行性疾病

GM調(diào)節(jié)腸—腦軸可能在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已經(jīng)有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，GM的變化與許多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)，如阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化癥以及肌萎縮側(cè)索硬化癥等。研究表明，相比于對(duì)照人群，阿爾茨海默病患者腸道菌群中代表促炎性的腸埃希菌/志賀菌屬(Escherichia/Shigella)表達(dá)增加，而代表抗炎性的直腸真桿菌屬(Eubacteriumrectale)表達(dá)下降，菌群的失衡會(huì)增加腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積以及神經(jīng)炎癥的發(fā)生[21]。多發(fā)性硬化癥同時(shí)也是一種自身免疫性疾病，研究者發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、擬桿菌屬(Bacteroides)相對(duì)豐度降低，繼而誘導(dǎo)激活Tregs細(xì)胞等免疫細(xì)胞，加劇多發(fā)性硬化癥的炎癥反應(yīng)[22]。檢測(cè)肌萎縮側(cè)索硬化癥模型小鼠糞便中腸道菌群結(jié)果顯示，產(chǎn)丁酸的腸道菌群水平降低，菌群的失調(diào)可導(dǎo)致血清與腸道中促炎因子IL-17的升高[23]?？傊?，腸道菌群的紊亂與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

2 腸道菌群及代謝物的紊亂與PD

許多臨床研究顯示，PD患者腸道菌群不同分類(lèi)群的相對(duì)豐度有失調(diào)現(xiàn)象(見(jiàn)表1)。PD通過(guò)16s rDNA高通量測(cè)序來(lái)檢測(cè)糞便菌群的基因序列，發(fā)現(xiàn)72名PD患者相比72名對(duì)照受試者，PD患者普雷沃氏菌科的相對(duì)豐度下降，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)相對(duì)豐度升高，其表達(dá)水平與步態(tài)困難的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[24]。在另一份調(diào)查研究中，研究者發(fā)現(xiàn)PD患者的厭氧棍狀菌(Anaerotruncusspp.)、梭狀芽孢桿菌XlVa菌(ClostridiumXIVa)的升高以及毛螺菌科(Lachnospiraceae)相對(duì)豐度的下降與PD患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀有關(guān)，而艾克曼菌屬(Akkermansia)的升高則與PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)有關(guān)[25]。普雷沃氏菌與艾克曼菌參與腸道黏蛋白的合成與降解，這可能與PD腸道通透性增加有關(guān)[24-25]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PD患者的丁酸菌屬(Butyricicoccus)與梭狀芽孢桿菌XlVb菌(ClostridiumXlVb)顯著升高，這可能與PD的認(rèn)知障礙有關(guān)[26]。有研究證明發(fā)現(xiàn)PD患者中布特勞氏菌屬(Blautia)、糞球菌屬(Coprococcus)、羅氏菌屬(Roseburia)等相對(duì)豐度下降，其中布特勞氏菌被認(rèn)為是產(chǎn)丁酸鹽的菌，具有抗炎的作用，而具有促炎作用的糞桿菌屬(Faecalibacterium)相對(duì)豐度卻顯著升高[27]。PD患者不僅腸道菌群出現(xiàn)紊亂，菌群代謝產(chǎn)物SCFAs會(huì)有所變化。PD患者SCFAs消耗增加，這也與毛螺菌科的相對(duì)豐度在PD患者中下降具有一致性[28]?？傊?，大量研究證明，PD患者的確與腸道菌群及其代謝物紊亂相關(guān)，而PD與腸道菌群紊亂的研究將為增進(jìn)我們對(duì)PD發(fā)病機(jī)制的理解提供基礎(chǔ)。

表1 PD腸道菌群及其代謝物紊亂

3 腸道菌群失調(diào)是PD發(fā)病的潛在機(jī)制

GM參與腸—腦之間的雙向交流途徑，通過(guò)免疫途徑、神經(jīng)途徑等多條途徑對(duì)腦發(fā)揮調(diào)控作用，在調(diào)節(jié)腦功能和行為中起著重要作用[29]。

3.1 腸道菌群影響PD小鼠腦部病理變化與運(yùn)動(dòng)能力

GM及其代謝物SCFAs的失調(diào)與PD小鼠腦部病理沉積與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生有關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn)，在過(guò)表達(dá)α-syn的轉(zhuǎn)基因小鼠(ASO小鼠)中，相較于正常小鼠(SPF-ASO)，無(wú)菌的ASO小鼠(GF-ASO)顯示出更少的小膠質(zhì)細(xì)胞激活、α-syn的沉積以及運(yùn)動(dòng)功能障礙，而在給予ASO小鼠SCFAs后，其腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、α-syn的沉積以及運(yùn)動(dòng)障礙均加劇[30]。

3.2 腸道菌群及其代謝物通過(guò)腸—腦軸參與PD發(fā)生

在LPS誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，疾病早期發(fā)現(xiàn)小鼠腸道通透性增強(qiáng)，此后在其腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了α-syn的沉積。這提示腸道通透性的增強(qiáng)可能是ENS出現(xiàn)α-syn積累的前提條件[31]。一方面，GM失調(diào)能激活Toll樣受體，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的發(fā)育和分化，還可以提高B細(xì)胞活性并促進(jìn)IgA的產(chǎn)生，參與維持腸黏膜免疫力[32]。另一方面，衰老過(guò)程中GM的改變使腸通透性增加，進(jìn)一步激活腸道內(nèi)免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞被激活后產(chǎn)生TNFα以及IL-1β等促炎性細(xì)胞因子，這些炎癥因子能進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，穿越BBB轉(zhuǎn)運(yùn)入大腦，進(jìn)一步引發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥[33]。GM的失調(diào)也可通過(guò)迷走神經(jīng)影響腦內(nèi)病理變化。研究發(fā)現(xiàn)，腸神經(jīng)系統(tǒng)α-syn可以通過(guò)迷走神經(jīng)傳入中腦黑質(zhì)紋狀體區(qū)域，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元損傷[34]。紊亂的GM引發(fā)腦內(nèi)炎癥的發(fā)生。GM的變化可間接影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，同時(shí)會(huì)改變未成熟表型細(xì)胞的比例[19]。本實(shí)驗(yàn)室前期研究成果發(fā)現(xiàn)，將正常小鼠糞便中提取的菌液移植給PD小鼠后發(fā)現(xiàn)其腦黑質(zhì)區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化數(shù)量下降，其腦與腸道中TLR4/TNF-炎癥信號(hào)通路的激活也受到顯著的抑制[35]。此外，不可忽視的是腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs。SCFAs是膳食纖維在腸道菌群分解發(fā)酵后的主要代謝產(chǎn)物，SCFAs主要是有擬桿菌、雙歧桿菌、梭狀芽胞桿菌等介導(dǎo)發(fā)酵產(chǎn)生的，其種類(lèi)取決于微生物種群的類(lèi)別，在微生物—腸—腦軸中發(fā)揮著重要的作用。SCFAs參與調(diào)節(jié)包括GABA受體在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的合成及其受體的表達(dá)，其中，丁酸酯和丙酸酯通過(guò)調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶基因的表達(dá)，調(diào)控兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)與降解等過(guò)程[8]。PD中產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌豐度水平較低，可能是PD出現(xiàn)腸屏障功能障礙的原因。SCFAs可以直接刺激腸嗜鉻細(xì)胞，產(chǎn)生神經(jīng)肽或神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)散至血液后到達(dá)腦部，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用[28，36]。

3.3 胃腸道細(xì)菌感染是腸道菌群失調(diào)的影響因素

流行病學(xué)顯示，幽門(mén)螺桿菌感染會(huì)使PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍[37]。幽門(mén)螺桿菌可能會(huì)觸發(fā)自身免疫，通過(guò)腸—腦軸影響腦正常功能，增加PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。值得關(guān)注的是，幽門(mén)螺桿菌感染與GM的失調(diào)有關(guān)，感染者腸道內(nèi)乳酸桿菌升高。菌群可由正常菌群向PD樣菌群轉(zhuǎn)變，從而引發(fā)腸道局部以及全身性炎癥，對(duì)神經(jīng)元的損害[38]。因此，同時(shí)伴有幽門(mén)螺桿菌感染可能是引起PD腸道菌群失調(diào)的不可忽視的因素之一。PD患者中有大約54%～67%同時(shí)患有小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，研究證明SIBO可能破壞小腸完整性，引起腸道通透性改變，通過(guò)腸腦軸將細(xì)菌與內(nèi)毒素由腸道上皮轉(zhuǎn)運(yùn)至腦，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的促炎反應(yīng)。SIBO可能加劇了PD腸道菌群的失調(diào)，引起PD患者腸神經(jīng)及免疫系統(tǒng)的紊亂[39]。

3.4 小結(jié)

總之，胃腸道感染等因素會(huì)引起GM失調(diào)，腸上皮通透性增加，腸屏障功能下降。致病菌或毒素等侵入腸上皮，激活腸免疫細(xì)胞，刺激分泌炎癥因子，從而引起腸道炎癥以及異常的α-syn的積聚，這些異常的信號(hào)通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)與迷走神經(jīng)向腦部擴(kuò)散，引起紋狀體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的損傷及EGCs的激活，進(jìn)一步激活神經(jīng)炎癥。這可能是GM的失調(diào)誘發(fā)PD的潛在機(jī)制。

圖1 腸道菌群紊亂是誘發(fā)PD的潛在機(jī)制

4 帕金森病的菌群治療方案

4.1 益生菌

益生菌是一類(lèi)活性微生物。最常見(jiàn)的益生菌種類(lèi)是雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、乳酸桿菌屬(Lactobacillus)、酵母菌(Saccharomycesspp.)等[40]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，持續(xù)12周每天接受益生菌給藥的PD患者相比較安慰劑組，PMDS-UPDRS量表(PD運(yùn)動(dòng)功能量化指標(biāo))的評(píng)分降低，說(shuō)明益生菌治療有效改善PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙。實(shí)驗(yàn)中用到的益生菌主要成分是嗜酸乳桿菌(Lactobacillusacidophilus)、雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)、羅伊乳桿菌(Lactobacillusreuteri)以及發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillusfermentum)等[41]。益生菌在PD動(dòng)物中顯示具有神經(jīng)保護(hù)能力。研究證明，口服益生菌一個(gè)月對(duì)MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠及魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠具有神經(jīng)保護(hù)的作用，益生菌改善多巴胺能神經(jīng)元的變性，可能通過(guò)減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活，增加腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子GDNF的水平[42]。不可否認(rèn)的是，益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群及腸屏障穩(wěn)態(tài)等方面有著良好的效果，但益生菌對(duì)PD潛在影響的作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

4.2 糞菌移植

糞菌移植(fecal microbiota transplant，F(xiàn)MT)療法是指將健康人群的糞便菌群移植到腸功能紊亂的患者體內(nèi)，重構(gòu)正常的腸道菌群，改善菌群紊亂。大多數(shù)PD患者患有胃腸道功能紊亂相關(guān)癥狀，如便秘，而多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)MT可顯著改善患者的胃腸功能障礙癥狀[43]。近期一份病例報(bào)告指出，對(duì)PD病史7年、便秘癥狀3年并且進(jìn)行通便治療失敗的患者進(jìn)行FMT治療，其便秘癥狀明顯好轉(zhuǎn)[44]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，小鼠接種PD患者的糞便菌群后，運(yùn)動(dòng)功能受到明顯損傷，同時(shí)菌群測(cè)序顯示毛螺菌科與瘤胃菌科(Ruminococcaceae)顯著降低[45]。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)，將健康小鼠的糞便中菌群菌液移植到PD小鼠胃腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)PD小鼠如擬桿菌門(mén)和梭菌目等優(yōu)勢(shì)菌的增加，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)FMT不僅改善PD小鼠運(yùn)動(dòng)障礙，緩解腦內(nèi)SCFAs的下降，也抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活[46]。這些證據(jù)提示FMT能通過(guò)改善PD腸道菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。

4.3 飲食限制

飲食限制包括熱量限制與間歇性禁食等。熱量限制是指每日進(jìn)行食物攝入，但對(duì)攝入的卡路里進(jìn)行人為的控制。間歇性禁食是指不限制每日攝入的卡路里，而是控制進(jìn)食的時(shí)間，如隔日禁食、限時(shí)禁食以及5天攝食—2天禁食法等。模擬空腹飲食(fasting mimicking diet，F(xiàn)MD)在小鼠和人體內(nèi)均被證明可以改善IBD腸道病理改變以及炎癥指標(biāo)，而這種改變與腸道菌群的調(diào)整有關(guān)[47]。實(shí)驗(yàn)室前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予3個(gè)循環(huán)的FMD后，MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠其腸道菌群構(gòu)成成分的紊亂得到明顯改善。FMD抑制PD小鼠瘤胃菌屬、顫螺菌屬(Oscillospira)、梭菌屬(clostridium)、霍爾德曼菌屬(Holdemania)等的異常升高。此外，F(xiàn)MD挽救了小鼠腦內(nèi)多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的丟失，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活也受到抑制[48]。此外，作者前期研究結(jié)果表明，隔日禁食(alternative day fast，ADF)，以24 h為禁食周期的間歇性禁食。在給予17個(gè)循環(huán)的ADF后，PD小鼠糞便中艾克曼菌科(Akkermansiacean)的相對(duì)豐度顯著降低并維持在較低的穩(wěn)定水平，繼而發(fā)揮保護(hù)腸道屏障的作用，與此同時(shí)ADF也改善了PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙[49]。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明飲食限制參與調(diào)節(jié)腸道菌群的紊亂而起到治療PD的驚人效果，但未來(lái)仍需要大量的可行的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，為預(yù)防與治療PD提供新思路。

5 展望

綜上所述，腸道菌群及其代謝物的失調(diào)與PD有著密切的關(guān)系。腸道菌群通過(guò)神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等多途徑參與腸—腦軸的雙向通訊。基于腸道菌群的PD治療方案如服用益生菌、菌群移植以及飲食限制等也逐漸受到廣泛的關(guān)注。目前的臨床研究仍存在問(wèn)題值得討論，例如，針對(duì)PD患者出現(xiàn)腸道菌群及代謝物失調(diào)這一現(xiàn)象，大多臨床試驗(yàn)均通過(guò)橫斷面病例對(duì)照研究得到結(jié)論，并不能在其中推斷出菌群改變與PD發(fā)生之間最根本的因果關(guān)系。因此，更準(zhǔn)確的結(jié)論需要大規(guī)模的隊(duì)列研究來(lái)驗(yàn)證與支持。

深入認(rèn)識(shí)和理解腸道菌群在PD發(fā)病過(guò)程中的病理生理作用，有助于提供有效預(yù)防與治療PD的方案。未來(lái)，基于腸道菌群及其代謝物的新興治療方法如益生菌、FMT以及飲食限制療法等將會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。