不同劑量他克莫司治療難治性重癥肌無力效果觀察

汪思佳

(惠州市第一人民醫(yī)院，廣東 惠州 516000)

重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)屬于自身免疫性疾病，由AchR抗體介導(dǎo)，發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭處，免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、胸腺切除術(shù)、免疫球蛋白是目前臨床上治療MG的常規(guī)系統(tǒng)方法，但是部分患者對上述治療方法療效欠佳，甚至無應(yīng)答，這類患者稱之為難治性重癥肌無力，增加治療的難度[1]。他克莫司(tacrolimus)(KF506)，屬于免疫抑制劑，在國外廣泛應(yīng)用，但是劑量選擇尚未有明確的定論[2]，本文旨在探討分析不同劑量他克莫司治療難治性重癥肌無力患者的效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年12月至2019年12月惠州市第一人民醫(yī)院收治的72例難治性重癥肌無力患者作為研究對象，將患者分為小劑量組和大劑量組，每組各36例，小劑量組男12例，女24例，年齡21～68歲，平均年齡(38.10±11.24)歲，病程0.3±13年，平均病程(6.54±2.20)年。大劑量組男14例，女22例，年齡23～64歲，平均年齡(38.11±11.38)歲，病程0.5±11年，平均病程(6.32±2.15)年。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組基本信息無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。難治性重癥肌無力目前尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究主要參考Drachman界定標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行診斷：①系統(tǒng)性給予常規(guī)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、膽堿酯酶抑制劑治療不敏感，包括全身型和眼肌型重癥肌無力；②常規(guī)系統(tǒng)治療產(chǎn)生的副反應(yīng)不耐受；③常規(guī)系統(tǒng)治療過程中不能減藥。符合上述其中任何一條即可考慮為難治性重癥肌無力。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上。②均符合難治性重癥肌無力標(biāo)準(zhǔn)。③給予傳統(tǒng)免疫抑制劑系統(tǒng)治療下效果欠佳，肌無力明顯存在或無法耐受不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響生活和工作。④簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究使用藥物過敏患者。②嚴(yán)重肝腎功能不全或惡性腫瘤患者。③嚴(yán)重感染或存在HIV感染史不可采用免疫抑制劑治療患者。①哺乳及妊娠期女性。⑤精神障礙患者。⑥患有乙肝或者活動性結(jié)核患者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予小劑量醋酸潑尼松維持治療，并停用其他免疫抑制劑。醋酸潑尼松片(生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg×100 s)1 mg/kg/d，分早晚2次口服，連續(xù)治療12周。小劑量組在此基礎(chǔ)上加用他克莫司(生產(chǎn)企業(yè)：杭州中美華東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084514，規(guī)格：1 mg×50 s)1 mg/次，2次/d。大劑量組他克莫司劑量調(diào)整為1.5 mg/d，2次/d，兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 QMG評分 重癥肌無力定量評分(Quantitative Myasthenia Gravisscore，QMG)包括復(fù)視、瞼下垂、面肌肌力、吞咽功能、發(fā)音功能、上肢疲勞試驗(yàn)、肺活量、上肢握力、屈頸疲勞試驗(yàn)、下肢疲勞試驗(yàn)等，得分越高，提示患者癥狀越嚴(yán)重[4]；

1.3.2 ADL評分 日常生活活動(Activity of Daily Living，ADL)包括進(jìn)食、梳妝、洗漱、洗澡、如廁、穿衣、功能性移動等，得分越高，提示患者日常生活能力恢復(fù)越好[4]；

1.3.3 臨床療效 痊愈：治療12周后患者QMG評分降低95%以上，顯效：治療12周后QMG評分降低80%～95%，有效：治療12周后患者QMG評分降低25%～79%，無效：治療12周后QMG評分降低<25%，總有效率=痊愈率+顯效率+有效率[4]；

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察并記錄患者關(guān)節(jié)腫痛、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

小劑量組治療后臨床療效總有效率為88.89%，大劑量組治療后臨床療效總有效率為91.67%，兩組臨床療效總有效率對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步分析兩組患者療效等級差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.841，P=0.410，見表1)。

表1 臨床療效比較[n(%)]

2.2 治療前、治療后2、4、12周QMG、ADL評分比較

治療前兩組QMG、ADL評分均無顯著性差異(P>0.05)，小劑量組治療4周后QMG評分呈現(xiàn)下降趨勢，ADL評分呈現(xiàn)上升趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，大劑量組治療2周后QMG評分呈現(xiàn)下降趨勢，ADL評分呈現(xiàn)上升趨勢，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療2周后大劑量組QMG評分較小劑量組顯著降低，ADL評分較小劑量組顯著提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是治療4、12周兩組QMG、ADL評分無顯著性差異(P>0.05，見表2、表3)。

2.3 不良反應(yīng)分析

小劑量組有1例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%，而大劑量組共有8例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、腹瀉腹脹以及惡心嘔吐等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.23%顯著降低，小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于大劑量組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表2 治療前、治療后2、4、12周QMG評分比較

表3 治療前、治療后2、4、12周ADL評分比較

表4 不良反應(yīng)分析[n(%)]

3 討論

他克莫司為脂溶性大環(huán)內(nèi)酯類，進(jìn)入機(jī)體后由肝臟通過細(xì)胞色素P450酶系的亞家族CYP3A代謝，不同個體的療效差異與該藥物的代謝活性密切相關(guān)，而其代謝活性的高低又與種族、地域、環(huán)境等因素有關(guān)[5]。目前，國外發(fā)現(xiàn)低劑量的他克莫司在治療重癥肌無力方面療效顯著，國內(nèi)也有研究顯示他克莫司劑量的選擇與難治性重癥肌無力的療效存在相關(guān)性，低劑量的他克莫司能夠起到改善患者臨床癥狀，減少激素使用量的作用[6]。以往他克莫司治療重癥肌無力時的劑量選擇主要是參考他克莫司在器官移植中的劑量應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，但是器官移植受藥物代謝動力學(xué)、肝腎功能等因素的影響與重癥肌無力患者存在差異[7]，因此，在選擇他克莫司治療難治性重癥肌無力時的最佳有效、安全劑量尚未明確。本研究將臨床上收集的72例難治性重癥肌無力患者隨機(jī)分為小劑量組和大劑量組，分別給予2 mg/d、3 mg/d他克莫司治療，進(jìn)一步探究他克莫司治療難治性重癥肌無力的最佳劑量，為臨床上的推廣提供必要的理論依據(jù)。

國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)研究他克莫司治療難治性重癥肌無力的劑量范圍均在1～3 mg/d，而本研究選擇的他克莫司劑量分別為2 mg/d、3 mg/d治療難治性重癥肌無力，結(jié)果顯示：2 mg/d他克莫司治療的患者用藥4周后QMG評分呈現(xiàn)下降趨勢，ADL評分呈現(xiàn)上升趨勢，而3 mg/d治療的患者用藥2周后QMG評分即開始下降，ADL評分開始上升，并且兩組治療后4周QMG、ADL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者治療12周后臨床療效總有效率分別為88.89%、91.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明小劑量他克莫司(2 mg/d)既可以改善患者的臨床癥狀，且治療12周后臨床療效與大劑量組相當(dāng)。

另外，本研究顯示：大劑量他克莫司治療的患者用藥2周后QMG、ADL評分較大劑量組顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明治療后2周小劑量組治療的患者療效較差，但是隨著治療時間的延長，臨床療效與大劑量組治療的患者相當(dāng)，與張文帥[8]、馮慧宇，等[9]、AhnSW[10]等研究一致。本研究：以用藥后12周作為治療觀察的終點(diǎn)，隨訪觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，小劑量組僅有1例出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，而大劑量組關(guān)節(jié)腫痛2例、腹瀉3例、腹脹2例、惡心/嘔吐1例，小劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%較大劑量組的22.23%顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明小劑量他克莫司治療難治性重癥肌無力安全性更高。但是需要注意的是文獻(xiàn)報(bào)道過的不良反應(yīng)本研究未完全出現(xiàn)[10-11]，在今后臨床應(yīng)用時要密切關(guān)注、監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，及時處理，以免造成嚴(yán)重的后果。

綜上所述，小劑量他克莫司治療難治性重癥肌無力時用藥4周后可顯著改善患者臨床癥狀，12周后臨床療效與大劑量組相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，值得在臨床上推廣。