尿酸與胰島素抵抗、非酒精性脂肪性肝病關聯(lián)性的Meta分析

牛 琪， 劉立新，2，3， 郭曉紅，2，3

1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院消化內(nèi)科科研實驗中心； 3.山西醫(yī)科大學肝病與器官移植研究所

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性密切相關的代謝應激性肝損傷[1]，近10年來，NAFLD被公認為世界上最常見的慢性肝病。一項流行病學的薈萃分析表明，全球NAFLD的患病率達到25.24%[2]。如不及早干預，NAFLD可能進展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，甚至肝硬化或肝癌，給患者帶來極大的痛苦，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[3-4]。有研究表明，NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、2型糖尿病、心血管疾病、肥胖等密切相關[5]，是MS的肝臟表現(xiàn)。IR是NAFLD的病理生理特征，也是NAFLD和MS聯(lián)系的關鍵因素[6]。

血清尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸分解代謝的最終產(chǎn)物，其升高與MS、心血管事件、慢性腎臟疾病、2型糖尿病等密切相關[7]。近年來越來越多的研究表明，SUA升高與NAFLD[8-30]、IR[31-34]相關，但也有報道NAFLD與SUA升高之間無相關性[35]。且綜合評價SUA與IR、NAFLD三者關系的研究尚未見文獻報道。本研究將采用Meta分析方法對國內(nèi)外關于SUA與IR、NAFLD相關性的臨床研究進行系統(tǒng)評價，以明確SUA與IR、NAFLD之間的關聯(lián)性，為臨床早期干預、防治NAFLD提供循證學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略通過計算機檢索PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方及維普等數(shù)據(jù)庫，人工檢索建庫以來至2020年6月公開發(fā)表的關于SUA與IR、NAFLD相關性的中英文文獻。中文檢索詞：尿酸、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰島素抵抗；英文檢索詞：uric acid/UA、serum uric acid/SUA、non-alcoholic fatty liver disease/NAFLD、non-alcoholic steatohepatitis/NASH、insulin resistance/IR。

1.2 文獻納入及排除標準納入標準：(1)文獻發(fā)表時間為2020年6月之前；(2)研究SUA與IR、NAFLD相關性的文獻；(3)提供SUA水平值；(4)通過影像學、肝臟活組織檢查等方式診斷NAFLD/NASH；(5)提供IR診斷標準；(6)文獻中報告了P值、OR值及95%可信區(qū)間(95%CI)；(7)中英文文獻。排除標準：(1)關于SUA與IR、NAFLD相關性的綜述、報告、會議記錄等；(2)無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的研究；(3)重復發(fā)表或重復收錄及資料雷同的研究；(4)參考文獻質(zhì)量評價量表——紐卡斯爾-渥太華(NOS)量表[36]和醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機構(gòu)(AHRQ)量表[37]，評價標準分別<5分和<4分的低質(zhì)量文獻。

1.3 文獻篩選、質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取通過閱讀文獻標題和摘要進行初篩，隨后閱讀全文，進行二次篩選，由兩名研究人員嚴格按照納入、排除標準獨立對檢索出的文獻進行篩選，當對納入的文獻產(chǎn)生分歧時，查看全文互相討論進行處理。對納入的橫斷面研究參考AHRQ量表進行評分[37]，病例對照及隊列研究參考NOS量表進行評分[36]。收集納入文獻的相關數(shù)據(jù)資料并繪制表格，包括第一作者、發(fā)表年份、研究設計類型、NAFLD例數(shù)/病例總例數(shù)、年齡、SUA和NAFLD診斷標準或IR診斷標準、OR值及95%CI、模型中調(diào)整的混雜因素、文獻質(zhì)量評分等。為了單位的統(tǒng)一，尿酸水平可用公式換算，1 mg/dl=59.52 μmol/L。

1.4 統(tǒng)計學方法采用RevMan 5.3及Stata 15.1軟件進行數(shù)據(jù)分析，效應分析統(tǒng)計量用OR和95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析，結(jié)果用I2表示。若各研究間具有同質(zhì)性(P>0.05或I2≤50%)，采用固定效應模型進行分析；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.05或I2>50%),則采用隨機效應模型進行分析。當存在較大異質(zhì)性時，可通過敏感性分析、亞組分析等方法尋找異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖，評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 SUA與NAFLD

2.1.1 文獻基本信息：初步篩選出文獻1 662篇，經(jīng)去重、剔除綜述類文獻、不相關文獻、資料不全等文獻后獲得104篇，再由兩名研究者篩選處理后最終納入23篇[8-30]文獻共24項研究(其中由Wu等[13]發(fā)表的文章中包含1項橫斷面研究和1項前瞻性研究)，包括291 069例患者，文獻篩選流程圖見圖1。其中橫斷面研究12項[8-19]，前瞻性研究7項[20-25，13]，回顧性隊列研究5項[26-30]。納入文獻的基本特征及文獻質(zhì)量評分如表1所示。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

由于異質(zhì)性較大，對所納入的文獻逐一剔除進行敏感性分析，顯示剩余文獻綜合得到的效應量均在95%CI之內(nèi)，表示單項研究不會影響最終結(jié)果(見圖2)，即本結(jié)果的穩(wěn)定性良好。雖然Zhou等[19]、Zheng等[29]離均值較遠，但去除后合并效應值仍有統(tǒng)計學意義(OR=2.11，95%CI：1.92～2.31，P<0.05)，且異質(zhì)性有所下降(I2=76%)。

圖2 納入文獻的敏感性分析

續(xù)表1

2.1.2 Meta分析結(jié)果：共納入24項研究，各研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=83%，P<0.05)，故采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，隨著SUA升高，引起NAFLD的風險增大(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22，P<0.05)(見圖3)。

圖3 SUA升高與NAFLD相關性的Meta分析

亞組分析：為了進一步尋找異質(zhì)性來源，首先根據(jù)研究設計類型進行亞組分析，共12項橫斷面研究[8-19]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=87%，P<0.05)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.21，95%CI：1.90～2.57，P<0.05；7項前瞻性隊列研究[20-25，13]，各研究間存在異質(zhì)性(I2=74%，P<0.05)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.00，95%CI：1.66～2.41，P<0.05；5項回顧性隊列研究[26-30]，各研究間無異質(zhì)性(I2=0，P=0.66)，采用固定效應模型，合并的OR值為1.70，95%CI：1.62～1.80，P<0.05，(見圖4)。三者均提示SUA升高與NAFLD發(fā)生風險呈正相關。

圖4 SUA升高與NAFLD相關性的研究設計類型亞組分析

根據(jù)性別不同進行亞組分析，納入的文獻中有11項研究[8-9，13-17，24，26，28]根據(jù)性別不同進行了相關性的分析，其中男性樣本量34 325例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=64%，P=0.001)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，合并的OR為1.79，95%CI：1.59～2.02，P<0.05；女性樣本量36 980例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=75%，P<0.001)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，女性合并的OR為2.31，95%CI：1.88～2.83，P<0.05，表明在兩性中SUA升高與NAFLD發(fā)生風險均相關，且在女性中更明顯(見圖5)。

圖5 SUA升高與NAFLD相關性的性別亞組分析

為了調(diào)查國家地域差異是否影響結(jié)果，根據(jù)國家不同進行了亞組分析。23篇文獻包含的研究人群來自四個不同的國家，其中3篇來自韓國，18篇來自中國，1篇來自日本，1篇來自土耳其。18篇來自中國人群的文獻，各研究間存在異質(zhì)性(I2=86%，P<0.001)，采用隨機效應模型，結(jié)果顯示，合并的OR值為2.15，95%CI：1.92～2.40，P<0.05；3篇來自韓國人群的文獻，各研究間無異質(zhì)性(I2=29%，P=0.21)，采用固定效應模型，研究顯示合并的OR值為1.71，95%CI：1.49～1.96，P<0.05(見圖6)。結(jié)果表明SUA升高與NAFLD發(fā)生風險的關聯(lián)性在不同國家地區(qū)中均存在。

圖6 SUA升高與NAFLD相關性的國家地域差異的亞組分析

2.1.3 發(fā)表偏倚分析：采用漏斗圖觀察所納入的文獻是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示所有納入文獻基本對稱分布于漏斗圖兩側(cè)，表明納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚(見圖7)。

圖7 SUA升高與NAFLD相關性的漏斗圖

2.2 SUA與IR

2.2.1 文獻基本信息：初步篩選出文獻1 045篇，去重、剔除綜述類文獻、不相關文獻、資料不全、閱讀標題及摘要等文獻后獲得7篇，再由兩名研究者篩選處理后最終納入4篇[31-34]文獻，共包括6 788例患者。納入文獻的基本特征如表2所示。

表2 納入文獻的基本特征

2.2.2 Meta分析結(jié)果：共納入4項研究，各研究間無異質(zhì)性(I2=48%，P=0.12)，故采用固定效應模型，合并OR為1.61，95%CI：1.49～1.75，P<0.05，表明隨著SUA升高，發(fā)生IR的風險更大(見圖8)。本研究所納入文獻數(shù)量少于10篇，因此未采用漏斗圖來評價是否存在發(fā)表偏倚。對納入的文獻逐一刪除進行敏感性分析，結(jié)果顯示，各項指標結(jié)論均無改變，表明本研究中Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性良好。

圖8 SUA升高與IR發(fā)生相關性的Meta分析

3 討論

NAFLD是MS在肝臟中的一種表現(xiàn)，疾病譜包括非酒精性單純性肝脂肪變、NASH及其相關的肝硬化和肝細胞癌。對于其發(fā)病機制，目前普遍接受的是“多重打擊”學說，其認為：IR、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、炎癥激活、脂肪酸、腸道菌群、鐵超載、飲食因素及遺傳因素等均參與NAFLD的疾病進展。SUA作為體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，水平升高與MS密切相關，被認為是MS的組成之一。目前關于SUA與IR和NAFLD之間關系的研究結(jié)論不一，故本研究通過Meta分析來探討SUA升高與IR、NAFLD三者之間的關聯(lián)性。

本研究結(jié)果表明SUA升高與NAFLD之間存在關聯(lián)性，提示SUA升高是NAFLD發(fā)生的危險因素(OR=2.04，95%CI：1.87～2.22)，SUA可能通過氧化應激、IR、脂肪代謝紊亂等機制導致NAFLD[38]。由于納入的研究間存在較大的異質(zhì)性(I2=83%)，行敏感性分析提示本結(jié)果的穩(wěn)定性良好，將離均值較遠的Zhou等[19]、Zheng等[29]去除后合并效應值仍有統(tǒng)計學意義，且異質(zhì)性下降，分析可能與文獻樣本量過大、診斷NAFLD的方法不同有關。

為進一步尋找異質(zhì)性來源，對研究設計類型、性別、國家地域進行了亞組分析。對研究設計類型進行亞組分析顯示，橫斷面研究、前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究三者合并OR值均>1.5，提示SUA升高與NAFLD之間的相關性不受研究設計類型的影響。對性別進行亞組分析顯示，在兩性中SUA升高均與NAFLD發(fā)生風險相關，且其相關性在女性中更明顯(男性合并的OR值為1.79，女性合并的OR值為2.31)。這可能是由于SUA代謝受雌激素影響、男性和女性SUA水平不同導致的[17]。對國家地域進行亞組分析顯示，SUA升高與NAFLD發(fā)生風險的關聯(lián)性在不同國家地區(qū)中均存在，與韓國人群相比，二者關聯(lián)性在中國人群中更明顯(中國：OR=2.15；韓國：OR=1.71)，可能與生活環(huán)境、飲食文化差異有關。

本研究結(jié)果也表明，SUA升高與IR密切相關，隨著SUA升高，發(fā)生IR的風險更大(OR=1.61，95%CI：1.49～1.75)。這可能是由于SUA升高使尿酸鹽結(jié)晶析出并沉積于胰島，致β細胞功能受損；增多的尿酸可刺激活化白細胞釋放炎性細胞因子，并促進LDL-C氧化和脂質(zhì)過氧化，增加氧自由基生成，參與炎癥反應，從而導致IR[39]。

IR是NAFLD的病理生理特征，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。綜上所述，本研究結(jié)果表明SUA升高與IR、NAFLD三者明顯相關，并增加IR、NAFLD的發(fā)生風險。因此，我們應提高對SUA升高人群的重視，以便及早發(fā)現(xiàn)NAFLD，從而及早制定NAFLD治療策略，改善預后。

本研究不足之處在于：(1)不同文獻中關于SUA的截斷水平不同，影響異質(zhì)性；(2)關于SUA與IR相關性的研究納入文獻數(shù)量偏少，納入樣本量偏低；關于SUA升高與IR、NAFLD相關性的前瞻性研究較少，今后仍需大規(guī)模、多中心臨床試驗，以期進一步證實尿酸與IR、NAFLD之間的關聯(lián)性，為臨床早期干預、防治NAFLD提供循證學依據(jù)。