基于真實(shí)世界中刺五加注射液應(yīng)用于心血管病的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析＊

秦騰騰，張 平，劉 峘 ，王連心，莊鋆妮

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 北京 100102；3. 中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院 北京 100872）

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）主要包含心臟病和血管病，以心臟病最為多見，又稱循環(huán)系統(tǒng)疾病。臨床特征有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高及并發(fā)癥多等，常因高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、血液粘稠、心絞痛、心律失常等導(dǎo)致心臟、大腦及全身組織出現(xiàn)的缺血性或者出血性疾病[1]，對(duì)患者身體健康有極大的威脅。社會(huì)不斷進(jìn)步的同時(shí)，人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程也在加速，居民的生活方式發(fā)生巨大的改變，大量研究表明CVD 在中老年人群中患病率極高，并且在中國的患病率和死亡率仍處于上升階段。推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9 億，其中高血壓2.45 億，冠心病1100 萬，肺原性心臟病500 萬，風(fēng)濕性心臟病250 萬，腦卒中1300 萬，心力衰竭450 萬，先天性心臟病200萬；心血管病死亡率高于腫瘤及其他疾病居于首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上[2]。因此，有效的治療和緩解癥狀成為臨床中的重點(diǎn)。

本文基于HIS 數(shù)據(jù)庫對(duì)2595 例使用刺五加注射液治療的心血管病好轉(zhuǎn)治愈患者采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法尋找臨床治療中的核心藥物組合，為臨床核心用藥方案提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

研究數(shù)據(jù)來自中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS 數(shù)據(jù)庫中使用刺五加注射液的5904 例心血管疾病患者，最終篩選出出院結(jié)局為“好轉(zhuǎn)”和“治愈”的心血管病患者納入研究，共2595例。

1.2 分析內(nèi)容

研究基于患者的一般信息、診斷信息、入院醫(yī)囑等，對(duì)篩選出的使用刺五加注射液治療心血管病“好轉(zhuǎn)”和“治愈”患者的核心聯(lián)用藥品的情況進(jìn)行分析。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

為便于分析和整理，研究者對(duì)來源于不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行了規(guī)范化處理。參照西醫(yī)《診斷學(xué)》第7版對(duì)西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息進(jìn)行規(guī)范化；對(duì)數(shù)據(jù)庫西藥藥品采用ATC 編碼，中藥采用《基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》名稱編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，將數(shù)據(jù)庫中藥品名稱轉(zhuǎn)化為通用名稱后合并相同項(xiàng)。

1.4 聯(lián)合用藥界定原則

①不納入溶媒信息進(jìn)行分析；②不納入維生素類信息進(jìn)行分析；③不納入胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液的合用時(shí)的信息進(jìn)行分析；④肝素僅納入靜脈滴注、靜脈注射、皮下注射或泵入的信息進(jìn)行分析；⑤聯(lián)合藥物使用時(shí)間應(yīng)控制在刺五加注射液使用時(shí)間之內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SAS 9.3 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)患者一般信息、西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑記錄信息，基于頻數(shù)與率的進(jìn)行描述性分析；采用標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)對(duì)聯(lián)合用藥進(jìn)行分析，對(duì)與刺五加注射液聯(lián)合用藥的藥物品種進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)；采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法可觀察到各子網(wǎng)絡(luò)間的相互關(guān)系與不同藥物間的組合關(guān)系從而發(fā)現(xiàn)核心用藥[3]。

2 結(jié)果

2.1 聯(lián)合用藥情況

刺五加注射液在臨床上治療心血管疾病時(shí)聯(lián)合使用中西藥品種很多，包括123 種西藥和159 種中藥，本次主要將出院結(jié)果為“好轉(zhuǎn)”和“治愈”的患者納入研究，共2595 例，用藥總數(shù)為282 種；其中又將用藥次數(shù)高于20 的藥物納入研究，共105 種。從核心聯(lián)用中西藥用藥次數(shù)統(tǒng)計(jì)中可以看出，單硝酸異山梨酯使用次數(shù)最多；中藥品種數(shù)少于西藥品種（表1）。這105種藥物按藥理作用可分為19類（表2）。

2.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

本研究采用的Tabu 搜索算法是1 種全局性鄰域搜索算法，此算法將構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)的所有節(jié)點(diǎn)集合中的1個(gè)使節(jié)點(diǎn)的截面組內(nèi)方差和最小的節(jié)點(diǎn)子集分為1組。Tabu 搜索算法依據(jù)上述原則將整體網(wǎng)絡(luò)劃分為不同的子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)），并計(jì)算出元素密度的對(duì)稱矩陣，此元素表示各子網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)的密度取值；規(guī)定密度矩陣中大于整體網(wǎng)絡(luò)密度取值的元素為1，小于整體網(wǎng)絡(luò)密度取值的元素為0，以整體網(wǎng)絡(luò)為參照，因此密度矩陣轉(zhuǎn)換為子網(wǎng)絡(luò)間的二值關(guān)系矩陣（不同子網(wǎng)絡(luò)間存在關(guān)系為1，不同子網(wǎng)絡(luò)間不存在關(guān)系為0）；不同子網(wǎng)絡(luò)（子結(jié)構(gòu)）間的關(guān)系可利用矩陣法或社群圖體現(xiàn)出來。

此算法的優(yōu)勢(shì)是通過人為設(shè)置分類數(shù)以保證多樣化的有效搜索，從而避免因劃分環(huán)節(jié)的節(jié)點(diǎn)分配不平衡、子集劃分不充分等導(dǎo)致系統(tǒng)誤差問題，最終實(shí)現(xiàn)全局優(yōu)化。

2.2.1 核心聯(lián)用藥物

根據(jù)Tabu 搜索算法，將表1 中105 種中西藥物構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)劃分為28 個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱為28 個(gè)中西藥子群；每個(gè)子結(jié)構(gòu)中的中西藥物聯(lián)用情況可由整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)密度矩陣和關(guān)系矩陣所構(gòu)成的28個(gè)子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系得到；子網(wǎng)展開情況見圖1。

圖1 展示了子結(jié)構(gòu)間的2 種狀態(tài)：孤立和關(guān)系，孤立狀態(tài)表示基于此次研究數(shù)據(jù)，對(duì)應(yīng)藥物組合沒有與其他子結(jié)構(gòu)間進(jìn)行聯(lián)合用藥，或幾率很??；而關(guān)系狀態(tài)顯示了不同子結(jié)構(gòu)之間更為廣泛的聯(lián)系。經(jīng)計(jì)算，整體網(wǎng)絡(luò)中編號(hào)為2，3，6-12，14，16-20，25，26，28 的共17 個(gè)子群間存在結(jié)構(gòu)關(guān)系，分別為：表1 中藥物48，49，74間的關(guān)系，藥物1，6，8，9，10，11，12間的關(guān)系，藥物4，18，20，28 間的關(guān)系，藥物32，68，83 間的關(guān)系，藥物27，39，54 間的關(guān)系，藥物55，60 間的關(guān)系，藥物76間的關(guān)系，藥物31，56，57，61間的關(guān)系，藥物23，29，34間的關(guān)系，藥物15，16，17，19，25，35，40，47間的關(guān)系，藥物66，79 間的關(guān)系，藥物37，38，41，43 間的關(guān)系，藥物62，82 間的關(guān)系，藥物13，21，44，45，50，51，52 間的關(guān)系，藥物53，58，64間的關(guān)系，藥物24，33，59，65，70，71 間的關(guān)系，藥物7，14，22，36，42，46 間的關(guān)系，以及藥物2，3，5，26，30間的關(guān)系。其余編號(hào)的子結(jié)構(gòu)呈孤立狀態(tài)，與其他子結(jié)構(gòu)間沒有聯(lián)系。通過對(duì)核心聯(lián)用子網(wǎng)展開圖的分析，作者發(fā)現(xiàn)圖1 呈現(xiàn)的結(jié)構(gòu)關(guān)系反映了不同子結(jié)構(gòu)間以及不同子結(jié)構(gòu)內(nèi)的藥物之間存在一定的聯(lián)系。通過對(duì)這種關(guān)系的深入分析，可以為臨床實(shí)際中的聯(lián)合用藥以及研發(fā)用藥提供支持和借鑒。

表1 “治愈”“好轉(zhuǎn)”患者核心聯(lián)用藥物頻次分析

表2 “治愈”“好轉(zhuǎn)”患者核心聯(lián)用藥物藥理作用

可見，臨床中經(jīng)常使用的刺五加治療心血管疾病中優(yōu)效人群中優(yōu)效的治療方案為：單硝酸異山梨酯+氯化鉀+ 肝素類+ 氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+速效救心丸；美托洛爾+硝酸異山梨酯+辛伐他汀+貝那普利+尼莫地平；硝酸甘油+復(fù)方丹參滴丸+利多卡因+銀杏葉口服制劑；桂哌齊特+阿伐他汀+丹紅注射液+去乙酰毛花苷+纈沙坦+曲美他嗪。

2.2.2 核心聯(lián)用西藥

圖1 核心聯(lián)用藥物子網(wǎng)展開圖

出院結(jié)果為“好轉(zhuǎn)”和“治愈”的患者共用西藥123種，本研究納入次數(shù)大于20 的核心聯(lián)用西藥共59 種，其中用藥次數(shù)最多的是單硝酸異山梨酯（表3）；核心聯(lián)用西藥藥理（表4）；根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度和子網(wǎng)絡(luò)密度矩陣、關(guān)系矩陣，經(jīng)分析將表3 中的59 種核心聯(lián)用西藥劃分為12 個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱為12 個(gè)西藥子群；子網(wǎng)展開情況見圖2。

經(jīng)計(jì)算，編號(hào)1，3，4，7，9，10，11，12的子結(jié)構(gòu)間存在較為密切的結(jié)構(gòu)關(guān)系，其中編號(hào)9 的子結(jié)構(gòu)與其他子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系最為緊密，分別為：表3中藥物5，7，8，20，33 間的關(guān)系；表 3 中藥物 13，23，28，38 間的關(guān)系；表 3 種藥物 4，6，12，14，19，34 間的關(guān)系；藥物 3，15，21，30間的關(guān)系；藥物2，18間的關(guān)系；表3中藥物1，9，10，11，16，17，22，24，42間的關(guān)系；藥物29，39，44間的關(guān)系；藥物25，26，27，31，32，35，46，49，50 間的關(guān)系。其余編號(hào)的子結(jié)構(gòu)呈孤立狀態(tài)，僅在子結(jié)構(gòu)內(nèi)部有聯(lián)系，與其他子結(jié)構(gòu)沒有關(guān)系。尤其，藥物25，26，27，31，32，35，46，49，50 間內(nèi)部有密切的聯(lián)系，藥物1，9，10，11，16，17，22，24，42 間內(nèi)部和與其他子結(jié)構(gòu)間的聯(lián)系最多。這說明2個(gè)子結(jié)構(gòu)所包含的藥物依然與其他子結(jié)構(gòu)中的藥物存在聯(lián)系。這種結(jié)構(gòu)關(guān)系反映了不同子結(jié)構(gòu)間以及不同子結(jié)構(gòu)內(nèi)的藥物間存在一定的聯(lián)系。這也從側(cè)面證實(shí)了美托洛爾+利多卡因；阿伐他汀+氟桂利嗪+卡維地洛+普羅帕酮；法舒地爾+替米沙坦+蚓激酶+美西律；辛伐他汀+桂哌齊特+肝素類+貝那普利+曲美他嗪；硝酸異山梨酯+前列地爾+厄貝沙坦+纈沙坦；單硝酸異山梨酯+氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+ 福辛普利+ 卡托普利+尼莫地平+ 去乙酰毛花苷+ 賴氨匹林等治療方案在臨床中的聯(lián)用情況。經(jīng)過對(duì)核心聯(lián)用西藥子群的分析，作者發(fā)現(xiàn)臨床中在治療心血管疾病時(shí)，刺五加注射液經(jīng)常與抗高血壓藥、抗血栓藥、抗心律失常藥、調(diào)血脂藥、血管擴(kuò)張藥及抗心絞痛藥聯(lián)合使用，且有較理想的臨床效果。

表3 “治愈”“好轉(zhuǎn)”患者核心聯(lián)用西藥頻次分析

2.2.3 核心聯(lián)用中藥

出院結(jié)果為“好轉(zhuǎn)”和“治愈”的患者共用中藥159種，本研究納入次數(shù)大于20 的核心聯(lián)用中藥共43 種，其中用藥次數(shù)最多的速效救心丸（表5）；核心聯(lián)用中藥藥理（表6）；根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度和子網(wǎng)絡(luò)密度矩陣、關(guān)系矩陣，經(jīng)分析，將表5 中的43 種核心聯(lián)用中藥劃分為13 個(gè)子結(jié)構(gòu)，稱為13 個(gè)中藥子群；子網(wǎng)展開情況見圖3。

表4 “好轉(zhuǎn)”“治愈”患者核心西藥藥理

經(jīng)計(jì)算，編號(hào)1-5，7，9，10，11，13的子結(jié)構(gòu)間存在較為密切的結(jié)構(gòu)關(guān)系，其中編號(hào)10的子結(jié)構(gòu)與其他子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系最為緊密，分別為：表5 中藥物31，39 間的關(guān)系；表 5 中藥物 19，26，29 間的關(guān)系；藥物 3，13，17，21，22 間的關(guān)系；藥物5，6，8，11，12，20，23 間的關(guān)系；藥物1，2，7，9 間的關(guān)系；藥物10，34 間的關(guān)系；藥物16，30 間的關(guān)系。其余編號(hào)的子結(jié)構(gòu)呈孤立狀態(tài)，僅在子結(jié)構(gòu)內(nèi)部有聯(lián)系，與其他子結(jié)構(gòu)沒有關(guān)系。經(jīng)過對(duì)比，與其他子結(jié)構(gòu)聯(lián)系最多的治療方案分別是生脈飲+ 香丹注射液+ 諾迪康膠囊+ 安神補(bǔ)腦液和生脈注射液+ 丹參注射液+ 注射用燈盞花素+ 通心絡(luò)膠囊+穩(wěn)心顆粒+血府逐瘀膠囊+參松養(yǎng)心膠囊，這說明2個(gè)子結(jié)構(gòu)所包含的藥物仍然與其他子結(jié)構(gòu)中的藥物有聯(lián)系。

可見，刺五加注射液治療心血管疾病時(shí)，常與抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴(kuò)張藥、抗血栓藥、調(diào)血脂藥、抗高血壓藥、精神類藥物、抗偏頭痛藥、利尿藥、抗心功能不全藥等西藥聯(lián)用；常與祛瘀劑、扶正劑、安神劑、理氣劑、溫里劑等中藥聯(lián)用，臨床效果顯著，與常見的臨床治療方案相一致。

3 討論

圖2 核心聯(lián)用西藥子網(wǎng)展開圖

臨床醫(yī)療的真實(shí)記錄都存儲(chǔ)于醫(yī)院的醫(yī)療電子數(shù)據(jù)庫（hospital information system，HIS）中，HIS 數(shù)據(jù)庫具有信息量大、數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、較符合臨床中實(shí)際復(fù)雜情況等特點(diǎn)，適用于真實(shí)世界研究。利用近年來的研究熱點(diǎn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析，可以更為直觀的挖掘與分析藏在復(fù)雜關(guān)系背后的規(guī)律和核心要素，以此更適合臨床實(shí)踐中復(fù)雜的情況。本次研究借由復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析刺五加注射液治療心血管病患者與中西藥聯(lián)用后的核心用藥關(guān)系，為臨床中治療心血管病患者的合理用藥提供了依據(jù)。

3.1 心血管疾病臨床治療方法

臨床上常見心血管疾?。–VD）主要為：高血壓、冠心病、心絞痛、高脂血癥、心律失常、急性心肌缺血等，治療上常用對(duì)癥論治、去除或緩解病因等方法，西醫(yī)常用的治療措施有藥物治療、介入治療、手術(shù)治療。相關(guān)研究表明[4]，介入治療和手術(shù)治療都會(huì)給患者帶來二次傷害，除了費(fèi)用高甚至還有嚴(yán)重的并發(fā)癥，即使采用后兩種治療方法，后期仍需長期藥物維持。所以，西醫(yī)治療上最常見的還是藥物治療，主要以防治血凝藥和擴(kuò)張血管藥配合降血脂的藥物共同治療。中醫(yī)學(xué)將心血管疾病歸于心系疾病，主要有“眩暈”“胸痹”“心悸”“真心痛”等。治療心血管疾病時(shí)，治療思路主要有三：一是標(biāo)本兼治，二是整體論治，三是辨證論治[5]。臨床上，多采用益氣活血、化瘀通絡(luò)、溫陽利水等補(bǔ)虛瀉實(shí)的治法。

而在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，雖然使用西藥可以在一定程度上緩解疾病，但并不能從根本上解決問題，且長時(shí)間服用西藥還會(huì)帶來一定的副作用[6]。相關(guān)臨床研究已經(jīng)證明，中藥對(duì)于心血管疾病的治療在抗氧化、改善微循環(huán)、擴(kuò)張冠脈等具有良好的效果[7]。但在處理某些急癥時(shí)，中醫(yī)復(fù)雜的辨證論治體系又有可能影響病情的進(jìn)展。溫翠平[8]的研究已經(jīng)證明，阿托伐他汀藥物與小柴胡湯聯(lián)合治療后，觀察組的動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊面積的狀況較之于對(duì)照組有明顯的改善。王笑梅[9]等的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用西藥與中藥瘀毒清聯(lián)合治療充血性心力衰竭時(shí)，能夠有效的改善患者呼吸困難和肺部啰音。樊小平[10]的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，使用了安神定志丸與氟西汀膠囊聯(lián)合治療心血管疾病伴焦慮癥患者試驗(yàn)組的焦慮評(píng)分明顯低于對(duì)照組。多種中西醫(yī)結(jié)合治療的方法已在臨床上看到顯著療效，這也為本次研究提供了大量的借鑒之處。

表5 “治愈”“好轉(zhuǎn)”患者核心聯(lián)用中藥頻次分析

3.2 刺五加注射液治療心血管疾病的藥理研究

刺五加注射液是由刺五加的莖葉提取精制而成的棕紅色滅菌溶液，其基本成分包括丁香苷、榛皮酊和金絲苷等皂苷、多糖和黃酮等[11]。刺五加又名五加參，是五加科植物，刺五加（Radix et Caulis Acanthopanacis Senticosi）的干燥根及根莖、樹皮，葉、莖、果實(shí)亦可作為藥用。該藥性溫，味辛、微苦，無毒，入脾腎心經(jīng)[12]，具有平補(bǔ)肝腎，扶正固本，益精壯骨，益智安神的功效。刺五加主要化學(xué)成分為苷類，刺五加總苷是其生物活性成分之一，現(xiàn)已分離出8種刺五加苷（A、B、B1、C、D、E、F、G）[13]?，F(xiàn)代藥理表明該藥有擴(kuò)張血管、增加心臟（尤其是冠脈）血流量、降低血液粘稠度、清除氧自由基、減少組織耗氧量、增強(qiáng)機(jī)體的適應(yīng)性和耐受性，具有抗應(yīng)激、抗疲勞、抗炎的功效，有助于心血管疾病患者組織的修復(fù)、鎮(zhèn)靜、改善睡眠、增加食欲等[14]，臨床上刺五加注射液主要用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、缺血性腦血管病等。

于大海在刺五加總皂苷對(duì)大鼠心肌缺血性再灌注的保護(hù)作用及機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)刺五加總皂苷對(duì)冠狀血管有直接擴(kuò)張的作用[15]。劉燕[16]也在相關(guān)研究中提到，刺五加注射液對(duì)缺血性心血管病有顯著療效，其不僅能顯著減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，緩解疼痛，還能改善胸悶、心悸、頭暈等相關(guān)伴隨癥狀，改善臨床中多種客觀指標(biāo)。王梅等[17]在臨床觀察對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液治療腦血栓114 例有效率達(dá)88.5%，其機(jī)理在于能有效的增加腦部血流量，降低血液粘稠度，同時(shí)還能預(yù)防動(dòng)脈硬化和腦血栓的形成。

表6 “好轉(zhuǎn)”“治愈”患者核心中藥藥理

3.3 刺五加注射液治療心血管疾病的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

心血管疾病屬于中醫(yī)心系疾病范疇，主要分型有陰虛火旺型、氣滯痰凝型、肝氣郁結(jié)型、心脾兩虛型。本研究以大數(shù)據(jù)為底結(jié)合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析挖掘刺五加注射液治療心血管疾病優(yōu)效人群中核心聯(lián)用藥物的特點(diǎn)和動(dòng)態(tài)聯(lián)系，為臨床中優(yōu)化治療方案的選擇提供參考。

本研究中，刺五加注射液治療心血管疾病臨床中優(yōu)效人群的聯(lián)合用藥主要涉及西藥的抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴(kuò)張藥、抗血栓藥、調(diào)血脂藥、抗高血壓藥、精神類藥物、抗偏頭痛藥、利尿藥、抗心功能不全藥、解熱鎮(zhèn)痛藥，其中，用藥次數(shù)最多的是單硝酸異山梨酯，主要作用為擴(kuò)張周圍靜脈，分擔(dān)心血管壓力從而降低舒張期冠脈血流阻力以及左心室舒張末壓。據(jù)相關(guān)研究表明，單硝酸異山梨酯的病理機(jī)制為其能釋放氧化氮，而氧化氮可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，被激活的鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)平滑肌細(xì)胞中環(huán)鳥苷酸增加，進(jìn)而松弛平滑肌、增加冠脈血液的灌注、擴(kuò)張外周動(dòng)靜脈、改善心肌損傷[18]。多項(xiàng)臨床研究[19-22]已經(jīng)表明，單硝酸異山梨酯聯(lián)合他藥治療心血管疾病時(shí)均有良好的臨床效果，并能改善相應(yīng)的癥狀及減少患者的痛苦。中藥主要有祛瘀劑、扶正劑、安神劑、理氣劑、溫里劑、治風(fēng)劑、抗腫瘤劑，其中，用藥次數(shù)最多的是速效救心丸。其主要成分是川芎和冰片，川芎辛溫，入血分，性善走散，走而不守，被稱為“血中之氣藥”；冰片芳香溫通，性善走竄，可輔助川芎發(fā)揮藥效[23]；兩藥合用可行氣活血、祛瘀止痛，對(duì)于氣滯血瘀型冠心病患者療效明顯。

圖3 核心聯(lián)用中藥子網(wǎng)展開圖

在優(yōu)效人群核心聯(lián)用藥物的子群中，“單硝酸異山梨酯+氯化鉀+肝素類+氨氯地平+地西泮+氯吡格雷+ 速效救心丸”與其他子結(jié)構(gòu)間的聯(lián)系最多，其中聯(lián)用的藥物也基本與冠心病心絞痛合理用藥指南[24]相符，單硝酸異山梨酯擴(kuò)張血管，氯化鉀補(bǔ)充電解質(zhì)，氨氯地平降血壓，地西泮抗焦慮，氯吡格雷和肝素類抗凝血，速效救心丸祛瘀活血；從藥理作用上來看，有對(duì)癥治療基礎(chǔ)病類的降壓藥，抗凝藥和抗血小板制劑可以預(yù)防血栓的形成，血管擴(kuò)張藥可改善心肌損傷，而抗焦慮藥則可緩解患者緊張情緒及失眠的狀況。結(jié)合本次研究結(jié)果，刺五加注射液治療心血管疾病時(shí)常聯(lián)合抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴(kuò)張藥以及中藥的祛瘀劑在優(yōu)效人群中取得良好的治療效果，同時(shí)也符合指南的用藥方案，值得臨床實(shí)際中的推廣和應(yīng)用。

3.4 局限性

本次研究是回顧性研究，數(shù)據(jù)來自19 家醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫，擁有詳細(xì)的臨床用藥信息，海量真實(shí)的多維度的樣本[25]。但鑒于HIS 數(shù)據(jù)庫實(shí)際為醫(yī)療實(shí)踐服務(wù)，并非為臨床科研設(shè)計(jì)之用，再加上在復(fù)雜的醫(yī)療實(shí)踐中數(shù)據(jù)的缺失、重復(fù)以及信息的偏倚等因素的存在，難免得到有限的結(jié)果。本研究雖為臨床聯(lián)合用藥提供參考，但仍需根據(jù)臨床實(shí)際情況及前瞻性研究加以完善，進(jìn)一步研究以上聯(lián)合用藥方案的效果。