早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及治療策略

張智勇 裘豐

胃癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，雖然其發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈下降趨勢(shì)[1]，但仍是威脅人類健康的主要惡性腫瘤。根據(jù)2015 年Chen 等[2]的數(shù)據(jù)，我國(guó)每年新增胃癌約67.9 萬(wàn)例，在所有惡性腫瘤中排名第2 位。而隨著內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，早期胃癌的診斷率越來(lái)越高，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）已成為治療早期胃癌的首選方法，ESD 可以完整保留全胃，創(chuàng)傷小，但是無(wú)法處理相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)；而外科手術(shù)能夠清掃相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)，但是創(chuàng)傷較大。日本胃癌治療指南2014 版中指出：推薦內(nèi)鏡治療的絕對(duì)適應(yīng)證為2 cm 以下的肉眼可見(jiàn)黏膜內(nèi)癌cT1a[臨床評(píng)估下T1a（腫瘤侵犯固有層或黏膜肌層）]，組織類型分化良好，限于非潰瘍型；在無(wú)脈管侵犯的情況下，可擴(kuò)大適應(yīng)證：（1）2 cm 以上非潰瘍型、組織類型分化良好型cT1a；（2）3 cm 以下的潰瘍型、分化型cT1a；（3）2 cm 以下非潰瘍型、未分化型cT1a。早期胃癌的預(yù)后較好，淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，而CT 等影像學(xué)檢查對(duì)判斷早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度均不理想[4]。本研究回顧性分析2015 年1 月至2018 年12 月寧波醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院行胃癌根治術(shù)的414 例早期胃癌患者的臨床資料，旨在探討早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為患者制定最佳的治療方案提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2015 年1 月至2018 年12 月本院（興寧院區(qū)及東部院區(qū)）收治的414 例早期胃癌患者，所有患者均符合日本胃癌學(xué)會(huì)（Japanese Gastric Cancer Association，JGCA）關(guān)于早期胃癌的定義，即腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層，無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷為早期胃癌的患者，術(shù)前均未接受過(guò)化療、放療等抗腫瘤治療，均行外科根治手術(shù)（手術(shù)方式包括腹腔鏡和開(kāi)腹，切除范圍包括全胃切除和胃大部切除）；（2）術(shù)前經(jīng)各項(xiàng)檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)腫瘤局限于黏膜層或黏膜下層；（4）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往因胃癌接受過(guò)內(nèi)鏡下治療后追加手術(shù)的早期胃癌；（2）合并其他部位原發(fā)癌；（3）殘胃癌。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意。

1.2 分組及方法 414 例患者按腫瘤浸潤(rùn)深度分為兩組：T1a 組和腫瘤侵犯黏膜下層（T1b）組。T1a 組186 例，其中男142 例，女44 例，年齡33～79（61.0±19.8）歲；T1b組228 例，其中男145 例，女83 例，年齡29～88（64.1±22.6）歲；分別分析兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤類型、分化程度、腫瘤直徑、是否合并潰瘍、脈管侵犯及神經(jīng)侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。將腫瘤部位分為上部（賁門、胃底、胃體）及下部（胃竇、幽門）；腫瘤病理類型分為印戒細(xì)胞癌與非印戒細(xì)胞癌；分化程度根據(jù)本院病理檢查報(bào)告的腫瘤分化程度劃分為高、中及低分化；因2017 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌指南中專家建議ESD的絕對(duì)適應(yīng)證要求腫瘤直徑＜2 cm，故腫瘤直徑以2 cm 為界。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1a 組患者不同臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析 T1a 組患者單因素結(jié)果分析顯示患者性別、是否為印戒細(xì)胞癌、分化程度、腫瘤直徑、是否發(fā)生脈管侵犯均與是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（均P＜0.05）；而患者的年齡、腫瘤部位、是否合并潰瘍均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)（均P ＞0.05）。神經(jīng)侵犯因無(wú)陽(yáng)性病例，故無(wú)法比較，見(jiàn)表1。

表1 T1a 組患者不同臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析（例）

2.2 T1b 組患者不同臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析 T1b 組患者單因素分析結(jié)果顯示腫瘤部位、是否為印戒細(xì)胞癌、分化程度、是否發(fā)生脈管侵犯均與淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移相關(guān)（均P＜0.05）；而患者的性別、年齡、腫瘤直徑、是否合并潰瘍、是否發(fā)生神經(jīng)侵犯均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)（均P ＞0.05），見(jiàn)表2。

2.3 T1b 組患者相關(guān)臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic 回歸分析 對(duì)T1b 組患者單因素分析中有意義的自變量（腫瘤部位、是否為印戒細(xì)胞癌、分化程度、是否發(fā)生脈管侵犯）進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤部位上部、未發(fā)生脈管侵犯為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，分化程度為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，即腫瘤部位（胃竇、幽門）、分化程度（低分化）、脈管侵犯（是）為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 T1b 組患者不同臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析（例）

表3 T1b 組患者相關(guān)臨床特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示T1a 組患者性別、是否為印戒細(xì)胞癌、分化程度、腫瘤直徑、是否發(fā)生脈管侵犯與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且8 例轉(zhuǎn)移患者中每例均有兩種或以上的危險(xiǎn)因素，其中發(fā)生脈管侵犯的5 例患者均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這無(wú)疑有一定的警示作用?；诖?，對(duì)于行ESD的患者，評(píng)估其是否需要進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)時(shí)，除了腫瘤切緣、浸潤(rùn)深度外，以上危險(xiǎn)因素也應(yīng)同時(shí)考慮。

對(duì)于T1b 組患者，因其較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，根治性手術(shù)是黏膜下侵犯胃癌的基本策略。然而對(duì)于胃上部惡性腫瘤，全胃切除是最常用的手術(shù)方式，但眾所周知，全胃切除將會(huì)對(duì)患者造成巨大的損傷，術(shù)后體重減輕、骨骼肌減少及維生素B12缺乏等營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的變化，一直是全胃切除術(shù)的明顯缺陷[5]；而近端胃切除相比全胃切除，術(shù)后吻合口狹窄及胃食管反流發(fā)生率明顯增高[6]，也被大多外科醫(yī)生所舍棄。如何能在保證淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不被遺漏的情況下盡可能減少對(duì)患者的損傷，是值得臨床醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題。故而筆者又在228 例T1b 組患者中提取出同時(shí)滿足胃上部、非印戒細(xì)胞癌、中、高分化、無(wú)脈管侵犯4 個(gè)條件的患者共22 例，發(fā)現(xiàn)其中無(wú)一例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因而大膽設(shè)想，對(duì)術(shù)前評(píng)估滿足以上條件的T1b 胃癌患者，除根治手術(shù)外，ESD是否也可作為一種供選擇的治療方案，有待更大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。

未分化型早期胃癌較分化型更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7]。Feng 等[8]對(duì)976 例早期胃癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)分化型患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為6.6%，未分化型患者為20.5%。本研究結(jié)果亦顯示，低分化是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，其原因可能是分化程度越差，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性越明顯，生長(zhǎng)方式越具有浸潤(rùn)性，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。

印戒細(xì)胞癌是胃癌中的特殊類型。根據(jù)2010 年的WHO 分類，胃印戒細(xì)胞癌被定義為富含細(xì)胞質(zhì)黏蛋白和新月形細(xì)胞核的低黏附癌，低黏附癌同時(shí)包括分化差的彌漫型腺癌。既往普遍認(rèn)為印戒細(xì)胞癌惡性程度極高，患者預(yù)后極差，但隨著對(duì)此類疾病研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)不同期別的胃印戒細(xì)胞癌的預(yù)后差異明顯，晚期胃印戒細(xì)胞癌預(yù)后極差，而早期胃印戒細(xì)胞癌的預(yù)后反而優(yōu)于胃腺癌[10]。本研究中單因素分析結(jié)果顯示印戒細(xì)胞癌是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，而經(jīng)多因素logistic 回歸分析排除其為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)論也在一定程度上說(shuō)明了上述文獻(xiàn)中所示結(jié)果的原因。Kim 等[11]認(rèn)為從組織學(xué)的角度來(lái)看，無(wú)論腫瘤大小如何，病理評(píng)估T1a（pT1a）的純胃印戒細(xì)胞癌（僅由胃印戒細(xì)胞癌組成）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，而混合型的胃印戒細(xì)胞癌（包含除胃印戒細(xì)胞癌外的其他類型）是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可見(jiàn)，僅以是否為印戒細(xì)胞癌來(lái)評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并不合理，更細(xì)致的病理分型研究可能會(huì)得到更有意義的結(jié)果，當(dāng)然也需要更高的病理分析要求。

Kawata 等[12]對(duì)506 例未滿足ESD 標(biāo)準(zhǔn)的日本早期胃癌患者進(jìn)行了研究，認(rèn)為脈管侵犯是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴管僅存在于固有層的下1/3 處，而越深入并進(jìn)入黏膜下層，淋巴管網(wǎng)絡(luò)愈加豐富，淋巴管的直徑也逐漸增粗[13]。因此，當(dāng)腫瘤局限于黏膜層時(shí)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低（約3%），而當(dāng)其侵及黏膜下層時(shí)，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則升至接近15%～23.5%[14-15]。本研究中T1a 組發(fā)生脈管侵犯的患者均發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在T1b 組中脈管侵犯也是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與上述文獻(xiàn)所示相同。

總之，早期胃癌的預(yù)后相對(duì)較好，因此如何為每例患者找到最合適的治療手段，是每位臨床醫(yī)生都應(yīng)該考慮的問(wèn)題，符合當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念。而探討早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于臨床醫(yī)生選擇最佳治療方案，以期為患者達(dá)到最大收益。